Ivabradina, un bloqueador selectivo de la corriente If. Aspectos farmacológicos y tolerabilidad / Ivabradine: a selective If current inhibitor. Pharmacological characteristics and tolerability

La frecuencia cardiaca es el principal determinante de las demandas miocárdicas de O2 y del flujo sanguíneo coronario. La frecuencia cardiaca depende de la actividad eléctrica espontánea de las células marcapasos del nódulo sinoauricular. Estas células presentan una fase de despolarización diastólica que desplaza el potencial de membrana hacia su valor umbral y se inicia un nuevo potencial de acción que se propaga a través del miocardio y produce una respuesta contráctil. La corriente If de entrada de iones Na+ y K+ a través de canales activados por la hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos (HCN) es la principal determinante de la inclinación de la fase de lenta despolarización diastólica. Los canales se abren cuando el potencial de membrana se hiperpolariza y se modulan por la concentración celular de adenosinmonofosfato cíclico. La ivabradina es un bloqueador específico de la If. Para ello debe atravesar la membrana y alcanzar su receptor, que se encuentra en la boca intracelular del poro del canal. Como consecuencia, produce una reducción dependiente de la dosis de la frecuencia cardiaca, que reduce las demandas miocárdicas de O2 y aumenta el flujo sanguíneo coronario. Sin embargo, a concentraciones terapéuticas no inhibe otras corrientes iónicas cardiacas, razón por la que no modifica la presión arterial, la contractilidad o las propiedades electrofisiológicas cardiacas. En este artículo se revisa el mecanismo de acción, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y las reacciones adversas y contraindicaciones de la ivabradina (AU)

The heart rate is the main determinant of both myocardial oxygen demand and coronary blood flow. Heart rate is determined by spontaneous electrical activity in the pacemaker cells of the sinoatrial node. These cells exhibit a diastolic depolarization phase that drives the membrane potential towards the threshold value for initiating a new action potential, which propagates throughout the myocardium and triggers a contractile response. The If current, an inward current of Na+ and K+ ions through hyperpolarization- activated cyclic-nucleotide-gated (HCN) channels, is the main determinant of the slope of the slow diastolic depolarization phase. These channels open in response to membrane hyperpolarization and are modulated by the intracellular cAMP concentration. Ivabradine specifically blocks the If current. To do so, it crosses the membrane and binds to a receptor located on the intracellular side of the channel pore. As a result, ivabradine produces a dose-dependent decrease in heart rate that reduces myocardial oxygen demand and increases coronary blood flow. However, at therapeutic concentrations, it does not affect other cardiac ionic currents, which is why ivabradine does not alter blood pressure, cardiac contractility, or cardiac electrophysiological parameters. This article reviews ivabradine’s mechanism of action, pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, side effects, and interactions (AU)

Reducción de la frecuencia cardiaca. Otras oportunidades terapéuticas / Heart rate reduction. Therapeutic alternatives

La frecuencia cardiaca es un factor de riesgo bien definido en estudios epidemiológicos. La frecuencia cardiaca basal se relaciona de forma directa con episodios isquémicos, muerte súbita, mortalidad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa, tanto en pacientes con cardiopatía isquémica conocida como en la población normal. La reducción de la frecuencia cardiaca mediante entrenamiento físico o el empleo de bloqueadores beta, verapamilo, diltiazem o digoxina puede ser útil, pero presenta limitaciones relacionadas con contraindicaciones o intolerancia para lograr una dosis adecuada, generalmente por hipotensión o alteraciones de la conducción auriculoventricular. Ivabradina presenta un mecanismo de acción único y reduce la frecuencia cardiaca al bloquear los canales If del nódulo sinusal, sin efecto en el miocardio ni en los vasos sanguíneos. Esta opción abre nuevas oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la isquemia miocárdica, la insuficiencia cardiaca, prevención secundaria, taquicardia sinusal inapropiada y quizá para reducir el riesgo asociado con taquicardia sinusal en la población sana. Los resultados de varios ensayos clínicos permitirán definir mejor las nuevas indicaciones de este tipo de fármacos (AU)

The heart rate has been clearly identified as a risk factor in epidemiological studies. There are direct relationships between the resting heart rate and the number of ischemic episodes, the incidence of sudden death, cardiovascular mortality and all cause mortality both in patients with known ischemic heart disease and in the general population. Heart rate reduction can be achieved by exercise training or by using beta-blockers, verapamil, diltiazem or digoxin. However, use of these drugs is limited by contraindications and by intolerance of effective doses, generally due to hypotension or atrioventricular conduction abnormalities. Ivabradine reduces the heart rate by a unique mechanism of action. It blocks If channels in the sinus node, without having any effect on the myocardium or blood vessels. Explotation of this alternative mechanism opens the way for new approaches to the treatment of myocardial ischemia and heart failure, to secondary prevention, and to the treatment of inappropriate sinus tachycardia, with the possibility that it may also reduce the risk associated with sinus tachycardia in the healthy population. The results of several ongoing clinical trials will provide the information needed to identify the most appropriate applications for this new class of drug (AU)