Evinacumab-dgnb (Evkeeza®) en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota / Evinacumab-dgnb (Evkeeza®) in children with homozygous familial hypercholesterolemia

INTRODUCCIÓN: La hipercolesterolemia familiar (FH) es un trastorno hereditario que exhibe herencia autosómica dominante y que se expresa como una eliminación retardada de LDL plasmático, causada por mutaciones de los genes implicados en la vía mediada por el receptor de LDL. Se estima que la FH heterocigótica (HeFH) ocurre en aproximadamente 1 de cada 200 a 300 personas. Por el contrario, la FH homocigótica (HoFH) es una enfermedad que se encuentra en el listado de enfermedades poco frecuentes del Ministerio de Salud de la Nación (ORPHACODE 391665), con una prevalencia mundial estimada de aproximadamente 1:300.000 a 1:400.000. El diagnóstico de la HoFH debe ser mediante pruebas genéticas en personas con sospecha clínica: LDL-C no tratado >500 mg/dL (>13 mmol/L) o LDL-C tratado ≥300 mg/dL (>8 mmol/L), junto con xantoma cutáneo o tendinoso antes de los 10 años de edad, y/o niveles elevados de LDL-C compatibles con HeFH en ambos padres. Es importante señalar que se pueden observar niveles de LDL-C no tratados. Los personas con FH heterocigoto (HeFH) portan el gen mutado en un solo alelo y tienen niveles plasmáticos de LDL-C el doble de lo normal o más, y pueden experimentar el primer evento cardiovascular tan pronto como a los treinta años. Con mutaciones en ambos alelos, la HoFH exhibe niveles de LDL-C que duplican los de la HeFH, o incluso más, y los personas desarrollan complicaciones cardiovasculares incluso en la primera década de sus vidas.1,2 Los niños con HoFH deben someterse a una evaluación cardiovascular integral continuo con electrocardiogramas, ecocardiografías, pruebas funcionales de esfuerzo e imágenes de la arteria coronaria. El manejo de la enfermedad comprende la adopción de hábitos saludables para el corazón junto con tratamiento farmacológico. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de evinacumab (Evkeeza®) en niños con HoFH. TECNOLOGÍA: Evinacumab-dgnb es un anticuerpo monoclonal de isotopo IgG4 humano recombinante que se une e inhibe la proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3), una proteína reguladora que desempeña un papel en el metabolismo de los lípidos mediante la inhibición de la lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa endotelial (EL). 6 La inhibición de ANGPTL3 conduce a reducciones en LDLC, HDL-C y triglicéridos (TG). Evinacumab-dgnb reduce el LDL-C, independientemente de la presencia del receptor de LDL (con actividad del receptor de LDL prácticamente ausente o alterada), al promover el procesamiento y la eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad y la formación de LDL. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de evinacumab (Evkeeza®) en niños con HoFH. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, antes o después de la autorización de comercialización por parte de la FDA.5,13,14 La Sociedad Europea de Aterosclerosis publicó en 2023 una actualización sobre su consenso en personas con HoFH.5 El panel hace una mención para niños/adolecentes y adultos por igual, donde menciona a la aféresis, el evinacumab o la lomitapida (no disponible en Argentina) como alternativas en personas con HoFH que no responden a la combinación de estatinas a dosis máximas tolerables, ezetimibe e inhibidores de PCSK9. También menciona que en muchos países de Europa el precio del fármaco será una limitante para su uso y serán alternativas viables comenzar con la aféresis. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, sus siglas del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Undo y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) recientemente han comenzado a evaluar la tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos de evinacumab-dgnb (Evkeeza®) en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota se basa en un único ensayo clínico abierto y sin comparador de fase III. Cabe señalar que actualmente la Europa lo autorizó solo en mayores de 12 años. No se hallaron estudios que hayan evaluado el evinacumab-dgnb sobre desenlaces clínicos relevantes para la enfermedad o la reducción de la aféresis, como tampoco que lo compare frente a otros tratamientos farmacológicos disponibles para la población objetivo. El estudio identificado demostró que en 14 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota resistentes al tratamiento farmacológico, la administración de evinacumab-dgnb podría mejorar al muy corto plazo parámetros de laboratorios importantes para el seguimiento de la enfermedad. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, antes o después de la autorización de comercialización por parte de los Estados Unidos. Una guía europea la menciona en niños pero por fuera de la actual autorización de comercialización del continente. Según los precios de adquisición relevados en ese país, para un niño de 25 kg, el costo mensual del fármaco sería de aproximadamente USD 12.288,53 (ARS 4.491.458 noviembre/23).

Lomitapida no tratamento da Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica / Lomitapide is not treated for Homozygous Familial Hypercholesterolemia

INTRODUÇÃO: A hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) é uma doença rara, com uma prevalência estimada em 1:1.000.000, e é caracterizada pelos altos níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) devido uma alteração genética que faz com que os receptores de LDL (LDL-R) tenham função diminuída ou quase nula. Esta característica da doença faz com que as terapias hipolipemiantes, recomendadas para as dislipidemias, não sejam muito efetiva em baixar os níveis de LDL-C e ocasionando, em uma exposição de longo período, doenças cardiovasculares (DCV) ateroscleróticas precocemente. Desta forma, novas alternativas como o mesilato de lomitapida, estão surgindo como uma possível opção de diminuir os eventos cardiovasculares (ECV), com a diminuição dos níveis de LDL-C no organismo. TECNOLOGIA: Mesilato de lomitapida. PERGUNTA DE PESQUISA: A lomitapida é eficaz e segura na redução dos níveis de LDL-C em pacientes adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica que, com o uso dos tratamentos atualmente disponibilizados pelo SUS, não conseguem atingir níveis plasmáticos de LDL-C considerados aceitáveis para essa doença? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Há 9 estudos apresentados como evidência. Um estudo de escalonamento de dose; 2 ensaios clínicos de braço único, 1 (pivotal) com n=29, e outro com n=9 realizado na população japonesa; 2 estudos de extensão dos ensaios clínicos com perda significativa da amostra ao longo do seguimento dos ensaios; 2 estudos observacionais, retrospectivos, 1 com n=15 na população italiana e 1 com n=75 realizado na Europa; 1 estudo observacional com base de registro (LOWER study) que conseguiu dados de 185 pacientes com HFHo, que foram expostos a diversos tratamento, incluindo lomitapida (n=67); e 1 série de 12 casos. Todos os estudos tiveram resultados significativos, com diminuição de aproximadamente 50% sobre os níveis de LDL-C pré versus pós uso do medicamento. Mesmo considerando que é uma doença rara e a dificuldade de se realizar ensaios clínicos com maior rigor, é necessário considerar que, os estudos apresentaram alto risco de viés, os valores na redução do LDL-C apresentam grande variação, a evidência é indireta pois a intervenção nos estudos tem terapêuticas associadas e variável entre e dentro do estudo, há imprecisão, e, implícito à doença ser rara, pequeno número de indivíduos na amostra, e não há como identificar ou avaliar qualquer viés de publicação. Além disso, as evidências analisam um desfecho intermediário, nível de LDL-C e não há desfechos clínicos relevantes. Desta forma, o grau de recomendação é fraco contra a tecnologia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Foi realizado uma análise de custo-efetividade, comparando o lomitapida + atorvastatina versus atorvastatina, na população de pacientes portadores de HFHo, e para estimar os anos de vida ganhos, desfechos de mortalidade, e eventos cardiovasculares maiores foram estimados por cálculos que se basearam na diminuição dos níveis de LDL-C. Foi utilizado um modelo de Markov, com ciclo anual, para simular a análise ao longo da vida. Os custos foram obtidos pela perspectiva do SUS através do levantamento dos custos pelas bases públicas. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.529.892,89 por ano de vida ganho (R$ 1.877.446,00 a R$ 20.528.480,00), que foi bastante sensível ao tamanho do efeito, sobre a diminuição dos níveis séricos do LDL-C. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Baseado em uma prevalência de 1:1 milhão, há ~160 pacientes adultos portadores de HFHo no Brasil. Destes, nem todos serão diagnosticados e tratados, estima-se que no primeiro ano, somente 11 pacientes farão uso da lomitapida, e que ao longo de 5 anos, um total de 35 pacientes farão uso da tecnologia por ano. Desta forma, o impacto orçamentário (IO) incremental seria de R$ 13.381.712,00 no primeiro ano e de R$ 29.212.587,00 no quinto ano, com um impacto orçamentário acumulado dos cinco anos de R$ 108.450.319,00 para o SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A HFHo é uma doença rara, que dificulta a execução de ensaios clínicos de maior qualidade metodológica. Os estudos apresentados, a maioria sem grupo comparador e todos com uso de terapia associada, apresentaram uma importante redução nos níveis de LDL-C (~50%). No entanto, desfechos duros de ECV maiores e mortalidade não estão disponíveis, que conduzem a uma interpretação da evidência de fraca recomendação contra a tecnologia. O estudo de custo-efetividade, assumem pressupostos com alto grau de incerteza, com estimativas de desfechos duros advindos de medidas de eficácia superestimadas. A análise de impacto econômico pode estar subestimada, devido as estimativas serem bastante incertas e ao alto custo da tecnologia por indivíduo tratado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: o Plenário da Conitec, em sua 113ª Reunião Ordinária, no dia 06 de outubro de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do mesilato de lomitapida para o tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica em pacientes adultos (>18 anos) no SUS. Os membros da Conitec consideraram que apesar das evidências apresentadas, e mesmo entendendo a importância do medicamento no controle dos níveis de LDL-C frente a uma doença rara, a lomitapida apresenta riscos hepáticos que devem ser levados em consideração, principalmente, os aspectos econômicos como fator limitante à sua incorporação ao SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 71 foi realizada entre os dias 03/11/2022 a 22/11/2022. Foram recebidas 32 contribuições, sendo 8 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 24 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições técnico-científicas indicaram discordância à recomendação preliminar da Conitec e discutiram os desfechos de eficácia e segurança, bem como sobre o desenho dos estudos selecionados, sem apresentar novas evidências à síntese. O demandante propôs um "preço fixo", ou seja, uma garantia de que os custos do tratamento de cada paciente serão iguais ao preço da dose de 20 mg para pacientes que precisam usar doses de 40 ou 60 mg por dia. Nas contribuições de experiência e opinião, todos os 24 participantes manifestaramse favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, em discordância com a recomendação preliminar da Conitec. Entre os argumentos favoráveis à incorporação da lomitapida no SUS foram destacados o fato de o medicamento configurar-se como opção terapêutica com indicação aprovada para o tratamento de HFHo e ter um custo elevado para o paciente. A maioria dos participantes destacou a redução eficaz dos níveis de colesterol, a diminuição de eventos cardiovasculares e a comodidade posológica como efeitos positivos e facilidades relacionados à lomitapida. Sobre os efeitos negativos e dificuldades, foram referidos o alto custo da tecnologia avaliada e o risco de efeitos adversos, sobretudo, danos hepáticos. No que diz respeito à experiência com outras tecnologias, os participantes citaram predominantemente o uso de medicamentos, tais como ezetimiba, rosuvastatina cálcica, mipomersen, evolucumabe e atorvastatina para o tratamento de HFHo. A redução variável dos níveis de colesterol, a segurança e o custo acessível foram referidos como efeitos positivos e facilidades dessas tecnologias, enquanto a baixa eficácia foi considerada como efeito negativo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 12ª Reunião Ordinária, no dia 29 de novembro de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação de mesilato de lomitapida para o tratamento de Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica em pacientes adultos (>18 anos), no SUS. Os membros da Conitec consideraram que apesar de apresentados novos esclarecimentos sobre a eficácia e segurança do medicamento e, ainda que recebida uma nova proposta de bonificação, o impacto econômico permaneceu como fator limitante à sua incorporação. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 787/2020. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o mesilato de lomitapida para o tratamento da Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica em pacientes adultos (>18 anos), conforme a Portaria nº 2, publicada no Diário Oficial da União nº 19, seção 1, página 42, em 26 de janeiro de 2023.

Evinacumab: a new option in the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia.

INTRODUCTION: Familial hypercholesterolemia is a genetic disorder characterized by elevated levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) since birth and an exceedingly high risk of premature cardiovascular disease, especially in the homozygous form (HoFH). Despite the availability of effective cholesterol-lowering drugs, substantial LDL-C and cardiovascular risk reductions in these patients are still problematic, especially in those carrying mutations in the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene. AREAS COVERED: Loss-of-function mutations in angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) encoding gene are associated with lower levels of LDL-C and reduced cardiovascular risk; the pharmacological inhibition of ANGPTL3 reduces LDL-C levels independently of LDLR. This approach can thus improve the treatment of HoFH using a monoclonal antibody targeting ANGPTL3 (evinacumab). EXPERT OPINION: Most lipid-lowering agents available so far are insufficient to achieve an appropriate response in HoFH patients. The inhibition of ANGPTL3 with evinacumab halves LDL-C levels in HoFH patients by an LDLR-independent mechanism. The results obtained so far have clearly indicated a promising improvement in the management of these patients. As the reduction of CV risk is proportional to the absolute reduction in LDL-C levels, we can expect that treatment with evinacumab, added to the maximally tolerated lipid-lowering therapy, will turn into a significant clinical benefit.

Worldwide experience of homozygous familial hypercholesterolaemia: retrospective cohort study.

BACKGROUND: Homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) is a rare inherited disorder resulting in extremely elevated low-density lipoprotein cholesterol levels and premature atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Current guidance about its management and prognosis stems from small studies, mostly from high-income countries. The objective of this study was to assess the clinical and genetic characteristics, as well as the impact, of current practice on health outcomes of HoFH patients globally. METHODS: The HoFH International Clinical Collaborators registry collected data on patients with a clinical, or genetic, or both, diagnosis of HoFH using a retrospective cohort study design. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04815005. FINDINGS: Overall, 751 patients from 38 countries were included, with 565 (75%) reporting biallelic pathogenic variants. The median age of diagnosis was 12·0 years (IQR 5·5-27·0) years. Of the 751 patients, 389 (52%) were female and 362 (48%) were male. Race was reported for 527 patients; 338 (64%) patients were White, 121 (23%) were Asian, and 68 (13%) were Black or mixed race. The major manifestations of ASCVD or aortic stenosis were already present in 65 (9%) of patients at diagnosis of HoFH. Globally, pretreatment LDL cholesterol levels were 14·7 mmol/L (IQR 11·6-18·4). Among patients with detailed therapeutic information, 491 (92%) of 534 received statins, 342 (64%) of 534 received ezetimibe, and 243 (39%) of 621 received lipoprotein apheresis. On-treatment LDL cholesterol levels were lower in high-income countries (3·93 mmol/L, IQR 2·6-5·8) versus non-high-income countries (9·3 mmol/L, 6·7-12·7), with greater use of three or more lipid-lowering therapies (LLT; high-income 66% vs non-high-income 24%) and consequently more patients attaining guideline-recommended LDL cholesterol goals (high-income 21% vs non-high-income 3%). A first major adverse cardiovascular event occurred a decade earlier in non-high-income countries, at a median age of 24·5 years (IQR 17·0-34·5) versus 37·0 years (29·0-49·0) in high-income countries (adjusted hazard ratio 1·64, 95% CI 1·13-2·38). INTERPRETATION: Worldwide, patients with HoFH are diagnosed too late, undertreated, and at high premature ASCVD risk. Greater use of multi-LLT regimens is associated with lower LDL cholesterol levels and better outcomes. Significant global disparities exist in treatment regimens, control of LDL cholesterol levels, and cardiovascular event-free survival, which demands a critical re-evaluation of global health policy to reduce inequalities and improve outcomes for all patients with HoFH. FUNDING: Amsterdam University Medical Centers, Location Academic Medical Center; Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania; and European Atherosclerosis Society.

Evolocumab in patients with homozygous familial hypercholesterolemia in India.

BACKGROUND: Evolocumab is a fully human monoclonal antibody inhibitor of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 approved in India for treatment of homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) in patients aged ≥12 years. OBJECTIVE: RAMAN (NCT03403374) was a single-country, open-label, phase 4 study evaluating the safety and tolerability of evolocumab in patients with HoFH in India. METHODS: Patients ≥12 to ≤80 years of age on stable lipid-lowering therapy with fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) >3.4 mmol/L (>130 mg/dL) received evolocumab 420 mg subcutaneously monthly (every 2 weeks if on apheresis). The primary endpoint was patient incidence of treatment-emergent adverse events. Secondary endpoints included percent changes at week 12 in LDL-C and other lipids. RESULTS: Of 30 enrolled patients, 13 were <18 years of age. Mean±SD baseline levels of LDL-C, apolipoprotein B, and lipoprotein(a) were 12.3 ± 3.5 mmol/L (473.5 ± 135.2 mg/dL), 2.8 ± 0.7 g/L (275.3 ± 69.1 mg/dL), and 201.3 ± 177.6 nmol/L, respectively. Ten patients (33%) reported treatment-emergent adverse events, with 2 (7%) serious adverse events and none leading to discontinuation; no deaths occurred during evolocumab treatment. At week 12, mean (SE) percent changes from baseline in LDL-C, apolipoprotein B, and lipoprotein(a) were -6.4% (4.2), -6.0% (3.7), and -0.2% (4.9), respectively. Reductions in LDL-C among individual patients were variable and greatest in patients ≥18 years of age and with baseline LDL-C <13 mmol/L (<500 mg/dL). CONCLUSIONS: Evolocumab was safe and well tolerated in patients with HoFH in India with smaller reductions in LDL-C and other lipids than those observed in previous studies with HoFH and different populations.

Intraindividual Comparisons to Determine Comparative Effectiveness: Their Relevance for G-BA's Health Technology Assessments.

OBJECTIVES: Health technology assessments (HTA) rely on head-to-head comparisons. We searched for intraindividual comparisons (IIC) qualifying as head-to-head design to develop comparative evidence. METHODS: Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) appraisals between January 2011 and April 2020 were reviewed for inclusion of IIC. Identified IIC were grouped according to disease characteristics into nonprogressive, progressive, irregular, or symmetrical conditions. Evaluation of IIC by Institut für Qualität und Wirschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) and acceptance of IIC by G-BA were determined, and criteria for the usage and quality of IIC were developed. RESULTS: A total of 483 appraisals finalized between January 2011 and April 2020 were reviewed. Eleven appraisals included IIC: nonacog beta (hemophilia B), turoctocog alpha (hemophilia A), emicizumab (2 appraisals: hemophilia A), pasireotide (unresectable pituitary tumor), lomitapid (homozygous familial hypercholesterolemia), glycerol phenylbutyrate (2 appraisals: urea cycle disorders), asfotase alfa (hypophosphatasia), lumacaftor (cystic fibrosis), and larotrectinib (NTRK+ solid tumors). All those appraisals related to rare genetic conditions with hemophilia and its bleeding rate are considered mainly a nonprogressive condition. All the other diseases show progressive disease characteristics. None of the identified IIC has been accepted by G-BA. Inconsistencies of before/after study design, lack of clarity on treatments prior to the switch, and different time intervals were among the most commonly cited methodological concerns. CONCLUSIONS: IICs provide a rare opportunity to determine comparative effectiveness in distinct clinical settings that are not suitable or difficult to randomize into parallel groups. While manufacturers and researchers should aim for highest methodological standards when running an IIC, HTA bodies should accept IIC in distinct settings when determining relative effectiveness.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia.

Familial hypercholesterolemia (FH) is an inherited disorder with retarded clearance of plasma LDL caused by mutations of the genes involved in the LDL receptor-mediated pathway and most of them exhibit autosomal dominant inheritance. Homozygotes of FH (HoFH) may have plasma LDL-C levels, which are at least twice as high as those of heterozygous FH (HeFH) and therefore four times higher than normal levels. Prevalence of HoFH had been estimated as 1 in 1,000,000 before but more recent genetic analysis surveys predict 1 in 170,000 to 300,000. Since LDL receptor activity is severely impaired, HoFH patients do not or very poorly respond to medications to enhance activity, such as statins, and have a poorer prognosis compared to HeFH. HoFH should therefore be clinically distinguished from HeFH. Thorough family studies and genetic analysis are recommended for their accurate diagnosis.Fatal cardiovascular complications could develop even in the first decade of life for HoFH, so aggressive lipid-lowering therapy should be initiated as early as possible. Direct removal of plasma LDL by lipoprotein apheresis has been the principal measure for these patients. However, this treatment alone may not achieve stable LDL-C target levels and combination with drugs should be considered. The lipid-lowering effects of statins and PCSK9 inhibitors substantially vary depending on the remaining LDL receptor activity of individual patients. On the other hand, the action an MTP inhibitor is independent of LDL receptor activity, and it is effective in most HoFH cases.This review summarizes the key clinical issues of HoFH as well as insurance coverage available under the Japanese public healthcare system.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: MIPOMERSEN (KYNAMRO®) para Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica / Technological horizon monitoring alert: IMIPOMERSEN (KYNAMRO®) for Homozygous Familial Hypercholesterolemia

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: Mipomersen3 é um medicamento cujo alvo é o RNA mensageiro para a apolipoproteina B-100, integrante do colesterol LDL ("colesterol ruim"). É indicado com tratamento adjuvante à dieta e à maior dose tolerada de outros medicamentos anticolesterol, como estatinas. REGISTRO DO MEDICAMENTO NO MUNDO: O mipomersen não possui registro no Brasil para esta ou outra indicação. Nos Estados Unidos, o medicamento foi registrado em 2006 como "droga órfã". Em 2008 foi aceito o desfecho substituto "níveis de LDL" para aprovação acelerada. Em 2013 foi aprovado com indicação de uso restrito e condicionado a um programa REMS (avaliação de risco e estratégias de mitigação) frente ao risco de hepatoxicidade e destacada a necessidade da empresa conduzir estudos de segurança pósmarketing. O medicamento foi registrado em 2014, no México, Argentina, Coréia do Sul e Peru1. A Comissão Europeia (EMA) negou a autorização de comercialização do medicamento na Europa em 2012 e reiterou a negativa em 2013. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações de eficácia e segurança do mipomersen, bases de dados na internet foram consultadas a fim de localizar pesquisas com o medicamento (ensaios clínicos de fase 1d, 2e e 3f) em pacientes com HFHo concluídas e em andamento. Estudos em andamento: Não foram encontrados registros na plataforma oficial de registro de ensaios clínicos no mundo, o ClinicalTrials.gov de estudos em andamento. Estudos concluídos: Dois estudos concluídos, sendo um fase 2 e um fase 3, foram localizados no ClinicalTrials.gov. Estudos concluídos: Dois estudos concluídos, sendo um fase 2 e um fase 3, foram localizados no ClinicalTrials.gov. O estudo clínico fase 2 (NCT00280995), randomizado, aberto e com doses escalonadas do medicamento, foi realizado a fim de demonstrar a eficácia e segurança do mipomersen em doses variadas e a um curto prazo no tratamento de pacientes com HFHo. O estudo foi concluído em 2007 e não foram encontrados resultados publicados. O estudo fase 3 RADICHOL-1 (NCT00607373) foi elaborado a fim de demonstrar a eficácia e segurança do mipomersen 200mg/semana, quando adicionado a hipolipemiantes em pacientes com HFHo. Dos 51 pacientes que iniciaram o ensaio clínico, 45 completaram o tratamento de 26 semanas. Dentre as razões para o abandono do mipomersen, tem-se: reações no local da injeção (n=2); erupção cutânea (n=1); aumento da alanina aminotransferase (ALT) (n=1); não-aderência ao tratamento (n=1); e consentimento revogado (n=1). O desfecho primário analisado mediu a porcentagem de alteração na concentração do colesterol LDL. Os desfechos secundários de eficácia analisaram a porcentagem de alteração na concentração de apolipoproteína B, colesterol total e colesterol não-HDL. A segurança e tolerabilidade do mipomersen foram avaliadas por meio da incidência e gravidade dos eventos adversos e suspensão do tratamento.