RESUMO
There has been no remarkable progress in the synthesis of sultones in recent years. To facilitate more detailed studies of this functional group, we found a new method to synthesize the sulfonic acid lactone derivatives and finish its ring-closing reaction. A new sultone derivative, (E)-ethyl 4-oxo-6-styryl-3,4-dihydro-1,2-oxathiine-5-carboxylate 2,2-dioxide (S-CA), was synthesized and structurally identified by 1H-NMR, 13C-NMR, HMQC and X-ray single crystal diffraction analysis. The new rapid synthesis extended the method of ring-closing reaction of sulfonic acid lactone derivatives. The angiogenesis activities of S-CA were evaluated by the chick chorioallantoic membrane (CAM) model. It could selectively suppress small angiogenesis in CAM, without influencing either middle and large angiogenesis. In addition, anticancer efficacy of S-CA was evaluated in vivo using a murine sarcoma S180 model. Reduction of the tumor weight and tumor HE staining regions demonstrated that S-CA (10 mg/kg, intraperitoneal injection) had potent inhibition effects and a 44.71% inhibitory rate in S180 mice. Moreover, an acute toxicity test showed that the LD50 value of S-CA via intraperitoneal injection was 25.624 mg/kg.
Assuntos
Inibidores da Angiogênese/administração & dosagem , Inibidores da Angiogênese/síntese química , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/síntese química , Oxati-Inas/administração & dosagem , Oxati-Inas/síntese química , Inibidores da Angiogênese/efeitos adversos , Animais , Antineoplásicos/efeitos adversos , Neoplasias Ósseas/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Embrião de Galinha , Membrana Corioalantoide/irrigação sanguínea , Relação Dose-Resposta a Droga , Injeções Intraperitoneais , Camundongos , Estrutura Molecular , Transplante de Neoplasias , Oxati-Inas/efeitos adversos , Sarcoma/tratamento farmacológicoRESUMO
Molecular dynamics simulations were performed to investigate the distinct uterine activity of ten dihydrobenzoxathiin diastereomers against human estrogen receptor (ER) α. These diastereomers share similar binding mode to ER α ligand binding domain (LBD). Dihydrobenzoxathiin diastereomers with full antagonistic activity form more stable hydrogen bonds with Glu353 and His524 of ER α LBD than corresponding diastereomers. The molecular mechanics based generalized born surface area (MM-GBSA) analysis revealed that van der Waals interactions are predominant to the binding of dihydrobenzoxathiin diastereomers to ER α LBD. The per-residue free energy decomposition analysis revealed that the uterine activity difference is contributed mainly by electrostatic interactions. Our study provides mechanistic insights into the difference of uterine activity for dihydrobenzoxathiin diastereomers.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Modelos Moleculares , Simulação de Dinâmica Molecular , Oxati-Inas/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Sítios de Ligação , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Ligantes , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Eletricidade Estática , Estereoisomerismo , TermodinâmicaRESUMO
2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxathiine represents a valuable pharmacophoric heterocyclic nucleus known since very long time. Initially, together with some patents reporting the use of these compounds as herbicides or lipogenesis inhibitors, several papers reported their ability as melatonin, histamine and serotonin receptor ligands, alpha-adrenoreceptor blockers as well as non-glycoside sweeteners. This wide range of biological activities has been recently further improved by studies stating their activity as antimycotics, multi-defense antioxidants and estrogen receptor ligands. The last insights regarding the preparation, the biological activity and the structure activity relationship (SAR) of derivatives containing the dihydrobenzoxathiine skeleton will be discussed in this review.
Assuntos
Antagonistas Adrenérgicos alfa/química , Herbicidas/química , Compostos Heterocíclicos/química , Oxati-Inas/química , Antagonistas Adrenérgicos alfa/síntese química , Antagonistas Adrenérgicos alfa/farmacologia , Anti-Infecciosos/síntese química , Anti-Infecciosos/química , Anti-Infecciosos/farmacologia , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Antioxidantes/síntese química , Antioxidantes/química , Antioxidantes/farmacologia , Herbicidas/síntese química , Herbicidas/farmacologia , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacologia , Receptores de Estrogênio/química , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Edulcorantes/síntese química , Edulcorantes/química , Edulcorantes/farmacologiaRESUMO
A series of eleven 2- and 6-substituted (R,S)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-3-ylmethyl)-9H-purine derivatives was obtained by applying a standard Mitsunobu protocol that led to a six-membered ring contraction from (R,S)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-ol via an episulfonium intermediate. The signal approximately delta=151 ppm, which corresponds to the C4' carbon atom, is unequivocal proof of the N9' regioisomer. The potential of the target molecules as anticancer agents is reflected in their activity against the MCF-7 cancer cell line. The most active compounds have IC(50) values of (6.18+/-1.70) and (8.97+/-0.83) microM. The results indicate that the anticancer activity for the most active compounds is correlated with their capacity to induce apoptosis.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Oxati-Inas/uso terapêutico , Purinas/uso terapêutico , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/uso terapêutico , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Feminino , Compostos Heterocíclicos/química , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Nitrogênio/química , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacologia , Purinas/síntese química , Purinas/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
An optimized side chain for dihydrobenzoxathiin SERAMs was discovered and attached to four dihydrobenzoxathiin platforms. The novel SERAMs show exceptional estrogen antagonist activity in uterine tissue and an MCF-7 breast cancer cell assay.
Assuntos
Oxati-Inas/síntese química , Receptores de Estrogênio/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Relação Dose-Resposta a Droga , Antagonistas de Estrogênios/síntese química , Antagonistas de Estrogênios/farmacologia , Feminino , Humanos , Oxati-Inas/farmacologia , Ratos , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/crescimento & desenvolvimentoRESUMO
[reaction: see text] During the course of drug metabolism studies, a major metabolite of compound 1 was detected in rhesus monkeys and assigned structure 4. The intriguing biotransformation of 1 leading to 4 was confirmed by a 19-step total synthesis starting from resorcinol (11), the key feature of which was the construction of the oxygen bridge utilizing a phenolic oxidation and trapping sequence. In addition, the synthesis of a related metabolite (5) is described.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Osteoporose/tratamento farmacológico , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacologia , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Biotransformação , Macaca mulatta , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Oxirredução , Oxigênio/química , Resorcinóis/metabolismoRESUMO
Dihydrobenzoxathiin analogs (1-11) with modifications on the basic side chain region were prepared and evaluated for estrogen/anti-estrogen activity in both in vitro and in vivo models. The compounds generally maintained a high degree of selectivity for ERalpha over ERbeta, similar to the original lead compound I. Many of the compounds also maintained high potency in the inhibition of human carcinoma MCF-7 cell growth. However, all were less potent in the inhibition of estradiol-triggered uterine growth. This work demonstrates the sensitive nature of modification to the antagonist basic side chain region.
Assuntos
Antagonistas de Estrogênios/síntese química , Oxati-Inas/síntese química , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Antagonistas de Estrogênios/farmacologia , Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Receptor beta de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Humanos , Ligantes , Oxati-Inas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of estrogen receptor ligands based on a dihydrobenzoxathiin scaffold is described and evaluated for estrogen/anti-estrogen activity in both in vitro and in vivo models. The most active analogue, 22, was found to be 40-fold ERalpha selective in a competitive binding assay, and 22 demonstrated very potent in vivo antagonism of estradiol driven proliferation in an immature rat uterine weight gain assay.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/química , Oxati-Inas/farmacologia , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Ligação Competitiva , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Receptor beta de Estrogênio/química , Feminino , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Humanos , Ligantes , Tamanho do Órgão , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacocinética , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacocinética , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
The discovery and synthesis of dihydrobenzoxathiins as potent, ERalpha subtype selective ligands are described. The most active analogue, 4-D, was found to be 50-fold selective in a competitive binding assay and 100-fold selective in a transactivation assay in HEK-293 cells. The alpha selectivity was postulated to lie in the interaction of the sulfur atom of the benzoxathiin ring with the two discriminating residues in the binding pocket of the receptor isoforms.
Assuntos
Oxati-Inas/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Ligação Competitiva , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Receptor alfa de Estrogênio , Receptor beta de Estrogênio , Feminino , Humanos , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Oxati-Inas/química , Oxati-Inas/farmacologia , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ativação Transcricional , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
The synthesis of benzoxathiins bearing a retroamide function is described from 8-hydroxythiochroman, the key step involving the synthesis of the benzoxathiin ring through a sulfonium salt. These new melatonin analogues were evaluated on human receptors MT1 and MT2 and have a similar affinity to that of melatonin itself.
Assuntos
Melatonina/análogos & derivados , Oxati-Inas/síntese química , Oxati-Inas/farmacologia , Receptor MT1 de Melatonina/metabolismo , Receptor MT2 de Melatonina/metabolismo , Animais , Ligação Competitiva , Linhagem Celular , Humanos , Ligantes , Melatonina/metabolismo , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
New method for a synthesis of diazaphenoxathiin skeleton from 3-deazauracil derivatives is reported. It became possible to convert 3-deazauridine to 3-deazacytidine via an excellent intermediate "diazaphenoxathiin sulfoxide derivative".
Assuntos
3-Desazauridina , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Oxati-Inas/síntese química , Nucleosídeos de Pirimidina/síntese química , Ribonucleosídeos/síntese química , Uridina , Fenômenos Químicos , Química , Citidina/análogos & derivados , Citidina/síntese química , Corantes Fluorescentes , Hidrólise , Uridina/análogos & derivadosRESUMO
A number of 7-substituted 1-azaphenoxathiins and their sulfone oxidation products have been synthesized and screened for central nervous system activity. Some of the compounds have antidepressant activity, with the most active, 7-(trifluoromethyl)-1-azaphenoxathiin 10,10-dioxide (8), having similar potency to imipramine.
Assuntos
Depressores do Sistema Nervoso Central/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Oxati-Inas/síntese química , Agressão/efeitos dos fármacos , Analgésicos/síntese química , Animais , Anticonvulsivantes/síntese química , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Blefaroptose/fisiopatologia , Humanos , Masculino , Metanfetamina/antagonistas & inibidores , Camundongos , Oxati-Inas/farmacologia , Oxirredução , Ratos , Tetrabenazina/antagonistas & inibidoresRESUMO
The 1,4-cycloaddition of dichloroketene to N,N-disubstituted 6-aminomethylene-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-ones afforded N,N-disubstituted 4-amino-3,3-dichloro-3,4,10,11-tetrahydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[2,1-b]pyran-2-ones only in the case of full or partial aromatic N-substitution. The relative adducts gave N,N-disubstituted 4-amino-3-chloro-10,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[2,1-b]pyran-2-ones by dehydrochlorination. The 1,4-cycloaddition with sulfene occurred readily in the case of both aliphatic and aromatic N-substitution to give N,N-disubstituted 4-amino-3,4,10,11-tetrahydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-e]-1,2-oxathiin-2,2-dioxides. These compounds, as well as the pyran derivatives, can be considered as linear heterocyclic analogues of the Amitriptyline ring system.