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1.
J Leukoc Biol ; 105(5): 983-998, 2019 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30645008

RESUMO

Estrogens demonstrate biological activity in numerous organ systems, including the immune system, and exert their effects through estrogen receptors (ER) of two types: intracellular ERα and ERß that activate transcriptional factors and membrane G protein-coupled ER GPER. The latter is capable to mediate fast activation of cytosolic signaling pathways, influencing transcriptional events in response to estrogens. Tamoxifen (TAM), widely used in chemotherapy of ERα-positive breast cancer, is considered as an ERα antagonist and GPER agonist. TAM was shown to possess "off-target" cytotoxicity, not related to ER in various tumor types. The present work was designed to study biological effects of TAM on the glucocorticoid (GC)-resistant cell line Jurkat, derived from acute lymphoblastic leukemia of T lineage (T-ALL). We have shown that T-ALL cell lines, in contrast to healthy T cells, express only GPER, but not ERα or ERß. TAM compromised mitochondrial function and reduced the viability and proliferation of Jurkat cells. Additionally, TAM induced autophagy in a GPER-dependent manner. Gene expression profiling revealed the up-regulation of autophagy-related gene ATG5. Interestingly, TAM sensitized Jurkat cells to dexamethasone (DEX) treatment, which may be related to its capacity to cause autophagy. We suggest that TAM-based adjuvant therapy may represent a novel strategy in T-ALL patients handling.


Assuntos
Antineoplásicos Hormonais/farmacologia , Autofagia/efeitos dos fármacos , Receptor alfa de Estrogênio/genética , Receptor beta de Estrogênio/genética , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Receptores de Estrogênio/genética , Receptores Acoplados a Proteínas G/genética , Tamoxifeno/farmacologia , Autofagia/genética , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/agonistas , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/genética , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/metabolismo , Linfócitos T CD4-Positivos/citologia , Linfócitos T CD4-Positivos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T CD4-Positivos/imunologia , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Dexametasona/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Receptor beta de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Receptor beta de Estrogênio/metabolismo , Perfilação da Expressão Gênica , Humanos , Células Jurkat , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/metabolismo , Cultura Primária de Células , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Transdução de Sinais
2.
Redox Biol ; 11: 322-334, 2017 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28038427

RESUMO

Activation of hepatic stellate cells (HSCs) is a pivotal event in liver fibrosis, characterized by dramatic disappearance of lipid droplets (LDs). Although LD disappearance has long been considered one of the hallmarks of HSC activation, the underlying molecular mechanisms are largely unknown. In this study, we sought to investigate the role of autophagy in the process of LD disappearance, and to further examine the underlying mechanisms in this molecular context. We found that LD disappearance during HSC activation was associated with a coordinate increase in autophagy. Inhibition or depletion of autophagy by Atg5 siRNA impaired LD disappearance of quiescent HSCs, and also restored lipocyte phenotype of activated HSCs. In contrast, induction of autophagy by Atg5 plasmid accelerated LD loss of quiescent HSCs. Importantly, our study also identified a crucial role for reactive oxygen species (ROS) in the facilitation of autophagy activation. Antioxidants, such as glutathione and N-acetyl cysteine, significantly abrogated ROS production, and in turn, prevented autophagosome generation and autophagic flux during HSC activation. Besides, we found that HSC activation triggered Rab25 overexpression, and promoted the combination of Rab25 and PI3KCIII, which direct autophagy to recognize, wrap and degrade LDs. Down-regulation of Rab25 activity, using Rab25 siRNA, blocked the target recognition of autophagy on LDs, and inhibited LD disappearance of quiescent HSCs. Moreover, the scavenging of excessive ROS could disrupt the interaction between autophagy and Rab25, and increase intracellular lipid content. Overall, these results provide novel implications to reveal the molecular mechanism of LD disappearance during HSC activation, and also identify ROS-Rab25-dependent autophagy as a potential target for the treatment of liver fibrosis.


Assuntos
Autofagia/genética , Células Estreladas do Fígado/metabolismo , Gotículas Lipídicas/metabolismo , Cirrose Hepática/genética , Proteínas/genética , Espécies Reativas de Oxigênio/metabolismo , Acetilcisteína/farmacologia , Animais , Antioxidantes/farmacologia , Autofagia/efeitos dos fármacos , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/agonistas , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/antagonistas & inibidores , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/genética , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/metabolismo , Classe III de Fosfatidilinositol 3-Quinases/genética , Classe III de Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica , Glutationa/farmacologia , Células Estreladas do Fígado/efeitos dos fármacos , Células Estreladas do Fígado/patologia , Gotículas Lipídicas/efeitos dos fármacos , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/metabolismo , Fígado/patologia , Cirrose Hepática/tratamento farmacológico , Cirrose Hepática/metabolismo , Cirrose Hepática/patologia , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos ICR , Cultura Primária de Células , Proteínas/antagonistas & inibidores , Proteínas/metabolismo , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Espécies Reativas de Oxigênio/agonistas , Espécies Reativas de Oxigênio/antagonistas & inibidores , Transdução de Sinais
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