Letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores soropositivos para CMV (R+) submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico / Letermovir for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) infection and disease in CMV (R+) seropositive adult recipients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUÇÃO: A infecção clinicamente significativa por citomegalovírus (ICS-CMV) é um importante fator associado a mortalidade em pacientes submetidos ao transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Estima-se que a incidência de ICS-CMV no período pós TCTH seja de 30% a 70% nos indivíduos transplantados. Diante disso, a ICS-CMV é considerada uma complicação no TCTH alogênico, que pode desencadear doenças agudas e tardias. Atualmente, como forma de prevenir a doença pelo CMV (DCMV), é empregada a terapia preemptiva com o medicamento ganciclovir, que é indicado quando o receptor IgG positivo desenvolve evidências de infecção por CMV. No entanto, o uso desse medicamento é limitado pelo risco de neutropenia, uma complicação que pode comprometer a estabilidade do TCTH. PERGUNTA DE PESQUISA: Letermovir como profilaxia da infecção e doença por CMV é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo, em pacientes adultos receptores de TCTH alogênico R+, frente a qualquer comparador? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou pergunta PICO para revisão de literatura, que incluiu revisões sistemáticas com ou sem metanálise e ensaios clínicos randomizados. A busca incluiu o ensaio clínico randomizado (ECR) de fase III (Marty et al., 2017) e dois estudos de extensão deste ECR. Foi realizada uma nova busca em literatura com reformulação do PICO, contemplando revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais sem restrição de comparador. Ao final, foram incluídos 18 estudos, entre experimentais e observacionais. De modo geral, o ECR demonstra a eficácia do letermovir na redução da incidência de ICS-CMV. No entanto, não foi verificada diferença estatisticamente significativa na mortalidade por todas as causas e na sobrevida global relacionada ao letermovir. Os estudos observacionais, em geral, apresentam resultados semelhantes aos encontrados no ECR pivotal. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma nova análise econômica foi construída, uma vez que o horizonte temporal de acompanhamento dos pacientes, pelo demandante, foi extrapolado de dois a 15 anos após o transplante. A nova análise foi estimada com o acompanhamento de um ano, considerando a história natural da doença. O demandante apresentou um modelo de árvore de decisão para avaliar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) e a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) do uso profilático de letermovir em relação à não profilaxia em pessoas R+ para CMV submetidas a TCTH. O modelo considerou a probabilidade de desenvolvimento de ICS-CMV e, consequentemente, DCMV e complicações. Após análise crítica, e diante dos problemas e das inconsistências identificadas no modelo econômico do demandante, considerou-se mais prudente a elaboração de uma nova avaliação econômica, em um modelo de árvore de decisão, comparando a profilaxia com letermovir e placebo (sem profilaxia), levando em consideração os principais desfechos da doença em horizonte temporal de um ano. A nova análise resultou em custo de R$ 84.451,73 para a profilaxia com letermovir e R$27.416,06 sem realização de profilaxia em um ano pós TCTH. O uso de letermovir implicou em custo incremental de R$57.035,67 e em efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos parâmetros adotados no modelo da avaliação econômica, foi recalculada a análise de impacto orçamentário incremental na perspectiva do Sistema Único de Saúde e com horizonte temporal de cinco anos. Foram projetados dois cenários, o primeiro, atual, sem a incorporação de letermovir (cenário referência) e o segundo com a incorporação do medicamento para a profilaxia de infecção por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos provenientes do transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCTH) (cenário alternativo). Ao final, os valores recalculados geraram uma estimativa de impacto orçamentário incremental de R$100.075.649, enquanto o demandante estimou um valor maior para o mesmo cenário de difusão gradativa, de R$100.950.787. Para o cenário de difusão mais acelerada, o valor de impacto estimado foi de R$271.969.304, enquanto o valor estimado pelo demandante foi menor, totalizando R$233.978.508. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na análise foi identificada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico e de profilaxia da infecção e doença causadas pelo CMV em adultos receptores de transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênico e soropositivos ao CMV (R+). Esta tecnologia é uma terapia pronta para ser administrada por via intravenosa que compreende parcialmente antígeno leucocitário humano (HLA) - linfócitos T alogênicos específicos compatíveis, para o potencial tratamento intravenoso de infecções causadas por agentes virais, incluindo CMV. Foram detectados cinco estudos que estão avaliando a eficácia e a segurança dessa terapia, com previsão de conclusão para 2023. Contudo, o seu mecanismo de ação ainda não está estabelecido. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso profilático de letermovir em pacientes R+ para CMV pós TCTH alogênico demonstra resultados benéficos na prevenção de ICS-CMV, conforme relatos do ECR e dos estudos observacionais incluídos neste Relatório. Apesar disso, o medicamento não demostra diferenças estatisticamente significantes nos eventos de doença do enxerto contra hospedeiro, neutropenia, doença renal aguda e mortalidade em 48 semanas. Quanto à segurança, observou-se que ainda são escassas as informações a respeito dos eventos adversos relacionados ao medicamento. A avaliação econômica resultou em custo incremental de R$ 57.035,67 com efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. O impacto orçamentário não demonstra resultados de economia para o SUS, quando comparado ao tratamento atual. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 111ª Reunião Ordinária, no dia 03 de agosto de 2022, deliberaram, por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores positivos para CMV (R+) de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se a ausência de redução na mortalidade por todas as causas com o uso do letermovir; os custos significativos por anos de vida ganhos na avaliação econômica e os valores estimados no impacto orçamentário com uma possível incorporação do letermovir. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública (CP) nº 60/2022 foi realizada entre os dias 13/09/2022 e 03/10/2022. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 59 pelo formulário para contribuições técnico-científico e 21 pelo formulário pra contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições abordaram a eficácia, a efetividade e a segurança do letermovir. Sobre as contribuições técnicas, não se identificou nenhuma evidência científica adicional que pudesse modificar o entendimento preliminar da Conitec sobre a tecnologia. A empresa demandante apresentou uma nova proposta comercial, especificamente para a apresentação de letermovir 240 mg, caixa com 28 comprimidos, com redução de 17,8% do preço inicialmente proposto. A análise de custo-efetividade, considerando o novo preço, resultou em RCEI de R$ 973.629,01 por ano de vida ganho, em um ano de acompanhamento. O impacto orçamentário em cenário de difusão gradativa passou a ser R$ 90.365.646,83 e, em cenário de difusão acelerada, R$ 249.467.644,99. Nas contribuições de experiência ou opinião, todos os 20 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, em discordância com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se os valores significativos da avaliação econômica e do impacto orçamentário. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 782/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 170, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Evaluación de los trasplantes de progenitores hematopoyéticos bajo cobertura del fondo nacional de recursos / Evaluation of hematopoietic stem cell transplants covered by the national resource fund

INTRODUCCIÓN: El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) ha evolucionado durante los últimos 50 años. Implica la infusión de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con trastornos hematológicos malignos o no malignos con el objetivo de restablecer la función hematopoyética e inmunitaria normal. También es una opción de tratamiento potencialmente curativo en pacientes portadores de tumores sólidos (1). Los primeros trasplantes se realizaron en gemelos idénticos, pero con el advenimiento de nuevas técnicas que permitieron conocer el complejo mayor de histocompatibilidad se amplió el espectro de trasplantes a donantes relacionados y no relacionados, tanto histoidénticos como aquellos con algún grado de incompatibilidad. OBJETIVOS: Evaluar los trasplantes de precursores hematopoyéticos realizados bajo cobertura financiera del Fondo Nacional de Recursos. METODOLOGÍA: Se trata de un estudio retrospectivo, de la cohorte de pacientes en quienes se realizó un TPH bajo cobertura financiera del FNR en el periodo comprendido entre el 25 de abril 1996 al 31 de diciembre 2018. RESULTADOS: a) Unidad de análisis: Solicitudes de trasplantes. En el periodo desde el inicio cobertura de TPH del 28 de abril de 1995 al 30 de diciembre 2019, se solicitaron 3160 TPH, de los cuales se autorizaron un total de 2902, no autorizados 250 y pendientes al momento del corte 8 trámites. b) Unidad de análisis: Pacientes. Características de las cohortes, tiempos y medianas de seguimiento. En el periodo en que se analizaron efectivamente las realizaciones de TPH, del 25 de abril de 1996 al 27 de diciembre 2018 se autorizaron 2699 solicitudes, y se realizaron efectivamente 2356 TPH. DISCUSIÓN: El Trasplante de progenitores hematopoyéticos es un procedimiento terapéutico que se encuentra en expansión tal cual lo muestran los dos registros internacionales más importantes, el europeo (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) y el americano (Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR). Por otra parte, con el advenimiento de nuevas terapias innovadoras, para algunas patologías ocurrió un descenso significativo del número de trasplantes realizados por año. La Leucemia Mieloide crónica y su respuesta a inhibidores de tirosina quinasa es el ejemplo más representativo. De todas formas, esta técnica continuó incrementándose. Los factores principalmente asociados a este incremento son la flexibilización de la edad de los candidatos a un trasplante, el mayor número de donantes, y la ausencia de avances significativos en algunas de sus principales indicaciones como lo son la Leucemia Aguda y los Síndromes Mielodisplásicos. Esta evaluación representa más de 20 años de experiencia adquirida en procedimientos financiados por el FNR en esta técnica. El número de autorizaciones de trasplantes por año evidencia un incremento en la última década, así como el número de trasplantes efectivamente realizados de un 12.2 % (considerando los últimos 20 años) Este incremento es a expensas de los TPH alogénicos (incremento de un 57.2 % considerando las cohortes 1999-2008 y 2009-2018), concordante con lo que también ocurre a nivel internacional. En nuestra evaluación los trasplantes autólogos muestran un ligero descenso en la última década en torno a un 8.3 %. En concordancia con esto el reporte de CIBMTR del 2018 evidenció un descenso de los TPH autólogos de un 5%, aunque se habían mantenido estables los cuatro años prévios. Se trata de una población joven, con media de edad de 39 años, mayormente proveniente del sector privado de la salud. La proporción de TPH autólogo fue de un 81.4 % y el alogénico 18.6 % en forma global. En otros registros tanto de la región como del propio registro europeo muestran mayor proporción de TPH alogénicos realizados, próximos a un 40%. En nuestra evaluación se ha mantenido en estas mismas proporciones a lo largo de los años, tanto globalmente como en los diferentes institutos de medicina altamente especializada. Destacamos en el caso del IMAE en Hospital Maciel y Asociación Española para el periodo 2014- 2018 presentaron una proporción mayor de TPH alogénicos realizados. En nuestra evaluación dentro de los TPH alogénicos, la modalidad TPH alogénico "relacionado" fue el más frecuente (67.6%). Dentro de las otras dos modalidades, el TPH Haploidentico es el segundo en proporción (20.3%), a pesar de haberse incorporado ultimo dentro de la normativa del FNR.

Engraftment of Human Hematopoietic Cells in Biomaterials Implanted in Immunodeficient Mouse Models.

Over the last 20 years, significant progress has been made in the development of immunodeficient mouse models that now represents the gold standard tool in stem cell biology research. The latest major improvement has been the use of biomaterials in these xenogeneic mouse models to generate human "bone marrow like" tissues, which not only provides a more relevant xenograft model but can also potentially enable us to delineate the interactions that are specific between human bone marrow cells. There are a number of biomaterials and strategies to create humanized niches in immunodeficient mouse models, and the methods can also differ significantly among various research institutes. Here, we describe a protocol to create a humanized 3D collagen-based scaffold human niche in immunodeficient mouse model(s). This humanized in vivo model provides a powerful technique for understanding the human BM microenvironment and the role it plays in the regulation of normal as well as malignant hematopoiesis.

Hematopoietic stem cell transplantation for systemic sclerosis: Brazilian experience

Abstract Background: In the past 20 years, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has been investigated as treatment for systemic sclerosis (SSc). The goal of HSCT is to eradicate the autoreactive immune system, which is replaced by a new immune repertoire with long-lasting regulation and tolerance to autoantigens. Here, we describe the clinical outcomes of severe and refractory SSc patients that underwent HSCT at a single Brazilian center. Patients and methods: This is a longitudinal and retrospective study, including 70 adult SSc patients, with an established diagnosis of SSc, and who underwent autologous HSCT from 2009 to 2016. The procedure included harvesting and cryopreservation of autologous hematopoietic progenitor cells, followed by administration of an immunoablative regimen and subsequent infusion of the previously collected cells. Patients were evaluated immediately before transplantation, at 6 months and then yearly until at least 5-years of post-transplantation follow-up. At each evaluation time point, patients underwent clinical examination, including modified Rodnan's skin score (mRSS) assessment, echocardiography, high-resolution computed tomography of the lungs and pulmonary function. Results: Median (range) age was 35.9 (19-59), with 57 (81.4%) female and median (range) non-Raynaud's disease duration of 2 (1-7) years. Before transplantation, 96% of the patients had diffuse skin involvement, 84.2%, interstitial lung disease and 67%, positive anti-topoisomerase I antibodies. Skin involvement significantly improved, with a decline in mRSS at all post-transplantation time points until at least 5-years of follow-up. When patients with pre-HSCT interstitial lung disease were analyzed, there was an improvement in pulmonary function (forced vital capacity and diffusing capacity of lung for carbon monoxide) over the 5-year follow-up. Overall survival was 81% and progression-free survival was 70.5% at 8-years after HSCT. Three patients died due to transplant-related toxicity, 9 patients died over follow-up due to disease reactivation and one patient died due to thrombotic thrombocytopenic purpura. Conclusions: Autologous hematopoietic progenitor cell transplantation improves skin and interstitial lung involvement. These results are in line with the international experience and support HSCT as a viable therapeutic alternative for patients with severe and progressive systemic sclerosis.(AU)

COVID-19 rapid guideline: haematopoietic stem cell transplantation

The purpose of this guideline is to maximise the safety of patients who need haemopoietic stem cell transplantation and make the best use of NHS resources, while protecting staff from infection. It will also enable services to match the capacity for transplantation to patient needs if services become limited because of the COVID­19 pandemic.

Peripherally inserted central catheters in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients.

BACKGROUND: Central venous catheters (CVC) are essential for the management of patients with hematologic malignancies, facilitating chemotherapy infusion, antibiotics, parenteral nutrition, blood products, and blood samples collection. In this population, peripherally inserted central catheters (PICC) seem to be associated with lower complications, compared with conventional percutaneously inserted devices (CICC). Data on the PICC in allogeneic hematopoietic stem cell recipients (allo-HSCT) are limited. METHODS: We have prospectively evaluated the safety and efficacy of 100 polyurethanes or silicone PICC, inserted into 100 adult allo-HSCT recipients, at the Hematology of Sapienza University of Rome (Italy), between October 2012 and August 2017. RESULTS: The median duration of PICC placement was 117 days. Overall, 68% of patients maintained the device for the entire transplant procedure and PICC were removed after day 100 from allo-HSCT; of these, 44% did not experienced any PICC-related complications. Catheter-related bloodstream infections (CRBSI) occurred in 32% of patients (2.5/1000 PICC days), associated with thrombosis in 8 cases. CRBSI were observed in 42% of patients with polyurethane and 20% with silicone PICC (p = 0.02). Catheter-related thrombosis occurred in 9% of patients, never requiring anticipated PICC removal. Mechanical complications occurred in 15% of cases (1.2/1000 PICC days). On the whole, adverse events were manageable and did not affect transplant outcome. No deaths related to PICC-complications were observed. CONCLUSIONS: PICC are a safe and reliable long-term venous access in allo-HSCT recipients.

Infusion of Hematopoietic Stem Cell Products Using Pump Mechanism: An Approach Worth Consideration?

Hematopoietic stem cell transplantation using progenitor cells is a potentially curative treatment option for patients with high-risk malignancies and nonmalignant hematologic, immunologic, and genetic conditions. There is a need for evidence regarding safe practices and controlled infusion processes. Syringe and intravenous infusion pumps are not commonly used to deliver hematopoietic stem cell products (HPCs) due to a paradigm of thought that suggests that the pressure from the pump might damage the HPCs. Here, we describe a retrospective analysis of 114 patients who received HPC infusions using either a syringe or intravenous pump, providing support for this method along with successful engraftment data. This method may be a viable option to obtain reliable and consistent infusion rates, especially in pediatrics. To the best of our knowledge, this is the only study to date demonstrating safely using syringe and intravenous pump mechanisms in the setting of autologous and allogeneic pediatric stem cell transplantation.

Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea para hemoglobinuria paroxística noturna / Allogeneic bone marrow hematopoietic stem cell transplantation for nocturnal paroxysmal hemoglobinuria

CONTEXTO: No dia 14 de dezembro de 2018, o Secretário da Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde tornou pública, por meio da Portaria nº77/2018, a decisão de incorporar o medicamento eculizumabe para tratamento de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Tal incorporação, entretanto, foi atrelada a medidas condicionantes, dentre elas a elaboração dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). Dentre tais critérios a serem definidos, o transplante para os pacientes com falha no tratamento com eculizumabe é recomendada dada a gravidade da doença. Para tal, esta nota técnica visa esclarecer as evidências acerca do tema e avaliar a sua ampliação de uso, uma vez que a tecnologia já está incorporada no SUS. TECNOLOGIA: Transplante Alogênico de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Elaborou-se uma estratégia de busca de evidências nas bases de literatura científica Pubmed, Cochrane e Lilacs (Quadro 1), recuperando-se 301 artigos, sendo três selecionados para este documento. Os estudos identificados apontaram que não ocorreu evento trombótico nem rejeição ao transplante. Em outro estudo com oito pacientes, todos pacientes foram curados da doença. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada uma análise simplificada de impacto orçamentário da incorporação do transplante de células tronco hematopoiéticas para o tratamento de pacientes com HPN que evoluem para síndrome de falência medular, trombose recorrente e hemólise não controlada. Considerou-se uma série histórica com a mediana de 3 pacientes por ano. O custo cumulativo em cinco anos poderá chegar a R$ 2 milhões. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Após a revisão sistematizada de pacientes com HPN, constatou-se que o transplante tem um alto potencial curativo para os pacientes. Por conseguinte, inclui-se a hemoglobinúria paroxística noturna (CID 10 - D59.5) nos procedimentos existentes no SUS: 05.05.01.001-1 transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea - aparentado ou 05.05.01.002-0 transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea - não aparentado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, a Conitec, em sua 81ª reunião ordinária, nos dias 4 e 5 de setembro de 2019, recomendou a ampliação do uso do Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas no SUS, para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna, com fatores de risco para pior evolução da doença e morte, especialmente nos casos de Síndrome de Falência Medular com citopenias graves. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 57 foi realizada entre os dias 18/09/2019 e 27/09/2019. Foram recebidas 37 contribuições, sendo 2 pelo formulário para contribuições técnicocientíficas e 35 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Todas as 35 contribuições sobre experiência e opinião concordaram com a recomendação da Nota Técnica para ampliação do uso do TCTH para pacientes com HPN, sendo a maioria composta por familiares, amigos ou cuidadores de paciente (50%) e interessados no tema (38%). Já o formulário para contribuições técnicas contou com duas participações, sendo uma de acordo com a recomendação, e a segunda como "Não concordo nem discordo" enviada pela fabricante do medicamento eculizumabe, Alexion Pharmaceuticals. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário realizada no dia 10 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação do uso do transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas de medula óssea para tratamento de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 484/2019. DECISÃO: Ampliar o uso do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para o tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 58, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Virtual learning object in hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases.

OBJECTIVE: describe the development of a virtual learning object to provide information about autologous transplantation of hematopoietic stem cells to autoimmune diseases. METHODS: methodological study of a website development, using the instructional design model that includes Analysis, Design, Development and Implementation. RESULTS: the virtual object, available at http://www.transplantardai.com.br, was developed in a web platform, in the Hypertext Markup Language, using the software WebAcappella - Responsive Website Creator (Intuisphere, France 2016). The content was structured in the modules: History, Transplant, Autoimmune Diseases, Links, Guidelines, Speech Team and Doubts. The icons and menus were created in order to attract the user, facilitating the search for information and allowing maximum use of the resources available on the website. CONCLUSION: the methodology used allowed the development of the virtual learning object, which can be used as a tool to guide and disseminate knowledge about this treatment.

Virtual learning object in hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases / Objeto virtual de aprendizaje en el trasplante de células madre hematopoyéticas para enfermedades autoinmunes / Objeto virtual de aprendizagem no transplante de células-tronco hematopoéticas para doenças autoimunes

ABSTRACT Objective: describe the development of a virtual learning object to provide information about autologous transplantation of hematopoietic stem cells to autoimmune diseases. Methods: methodological study of a website development, using the instructional design model that includes Analysis, Design, Development and Implementation. Results: the virtual object, available at http://www.transplantardai.com.br, was developed in a web platform, in the Hypertext Markup Language, using the software WebAcappella - Responsive Website Creator (Intuisphere, France 2016). The content was structured in the modules: History, Transplant, Autoimmune Diseases, Links, Guidelines, Speech Team and Doubts. The icons and menus were created in order to attract the user, facilitating the search for information and allowing maximum use of the resources available on the website. Conclusion: the methodology used allowed the development of the virtual learning object, which can be used as a tool to guide and disseminate knowledge about this treatment.

RESUMEN Objetivo: describir el desarrollo de un objeto de aprendizaje virtual para proporcionar información sobre el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en las enfermedades autoinmunes. Métodos: estudio metodológico del desarrollo del sitio web, utilizando el modelo de diseño instruccional (Análisis, Diseño, Desarrollo e Implementación). Resultados: el objeto virtual, disponible en http://www.transplantardai.com.br, fue desarrollado en una plataforma web, en el lenguaje de marcación Hypertext Markup Language, utilizando el software WebAcappella - Responsive Website Creator (Intuisphere, Francia 2016). El contenido se estructuró en los módulos: Historia, Trasplante, Enfermedades Autoinmunes, Links, Guías, Habla Equipo y Dudas. Los iconos y menús fueron creados para atraer al usuario, facilitando la búsqueda de información y permitiendo el máximo aprovechamiento de los recursos disponibles en el sitio web. Conclusión: la metodología utilizada permitió el desarrollo del objeto de aprendizaje virtual, que puede ser utilizado como una herramienta para guiar y difundir el conocimiento sobre este tratamiento.

RESUMO Objetivo: descrever o desenvolvimento de um objeto virtual de aprendizagem para disponibilização de informações sobre transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas para doenças autoimunes. Métodos: estudo metodológico de desenvolvimento de um website, empregando o modelo de design instrucional que envolve Análise, Design, Desenvolvimento e Implementação. Resultados: o objeto virtual, disponível no endereço eletrônico http://www.transplantardai.com.br, foi desenvolvido em plataforma web, na linguagem de marcação Hypertext Markup Language, utilizando-se o software WebAcappella - Responsive Website Creator (Intuisphere, França 2016). O conteúdo foi estruturado nos seguintes módulos: História, Transplante, Doenças Autoimunes, Links, Orientações, Fala Equipe e Dúvidas. Os ícones e menus foram criados de modo a atrair o usuário, facilitando a busca de informações e permitindo máximo uso dos recursos disponíveis no website. Conclusão: a metodologia empregada permitiu o desenvolvimento do objeto virtual de aprendizagem, que poderá ser utilizado como ferramenta para orientar e disseminar o conhecimento sobre esse tratamento.

Human intracerebroventricular (ICV) injection of autologous, non-engineered, adipose-derived stromal vascular fraction (ADSVF) for neurodegenerative disorders: results of a 3-year phase 1 study of 113 injections in 31 patients.

We have chosen to test the safety of human intracerebroventricular (ICV) brain injections of autologous non-genetically-modified adipose-derived stromal vascular fraction (ADSVF). In this IRB-approved trial, 24 patients received ICV ADSVF via an implanted reservoir between 5/22/14 and 5/22/17. Seven others were injected via their ventriculo-peritoneal shunts. Ten patients had Alzheimer's disease (AD), 6 had amyotrophic lateral sclerosis (ALS), 6 had progressive multiple sclerosis (MS-P), 6 had Parkinson's "Plus" (PD+), 1 had spinal cord injury, 1 had traumatic brain injury, and 1 had stroke. Median age was 74 (range 41-83). Injections were planned every 2-3 months. Thirty-one patients had 113 injections. Patients received SVF injection volumes of 3.5-20 cc (median:4 cc) containing 4.05 × 105 to 6.2 × 107 cells/cc, which contained an average of 8% hematopoietic and 7.5% adipose stem cells. Follow-up ranged from 0 to 36 months (median: 9.2 months). MRIs post injection(s) were unchanged, except for one AD patient whose hippocampal volume increased from < 5th percentile to 48th percentile (NeuroQuant® volumetric MRI). Of the 10 AD patients, 8 were stable or improved in tests of cognition. Two showed improvement in P-tau and ß-amyloid levels. Of the 6 MS-P patients all are stable or improved. Four of 6 ALS patients died of disease progression. Twelve of 111 injections (11%) led to 1-4 days of transient meningismus, and mild temperature elevation, which resolved with acetaminophen and/or dexamethasone. Two (1.8% of injections) required hospitalization for these symptoms. One patient (0.9% of injections) had his reservoir removed and later replaced for presumed infection. In this Phase 1 safety trial, ADSVF was safely injected into the human brain ventricular system in patients with no other treatment options. Secondary endpoints of clinical improvement or stability were particularly promising in the AD and MS-P groups. These results will be submitted for a Phase 2 FDA-approved trial.

Contribuições da pesquisa para os cuidados de enfermagem em transplante pediátrico de células-tronco hematopoiéticas / Research contributions for the nursing care in pediatric transplantation of hematopoietic stem cells / Contribuciones del estudio para los cuidados de enfermería en el trasplante de células madre hematopoyéticas pediátrico

Objetivo: Propor cuidados de Enfermagem ambulatoriais que subsidiem o tratamento de crianças em pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas a partir dos dados advindos de pesquisa sobre perfil sociodemográfico e clínico. Método: Ensaio repercussivo sobre proposição de cuidados de Enfermagem baseados em resultados de pesquisa e por diagnósticos de Enfermagem segundo a taxonomia da North American Nursing Diagnosis Association. Resultados: Os principais diagnósticos foram risco de infecção, risco de função hepática prejudicada e risco de função cardiovascular prejudicada. Os cuidados de Enfermagem incluíram controle de sinais vitais, avaliação da ingesta alimentar, cuidados com cateteres, controle de exames laboratoriais, avaliação do funcionamento dos sistemas corporais, administração de medicamentos e transfusões, medidas de controle de transmissão de micro-organismos, educação em saúde/serviço e comunicação integrada com a equipe interdisciplinar. Conclusão: Os cuidados de Enfermagem foram sustentados por evidências e buscou-se o atendimento da criança em todas as suas necessidades

Objective: This paper aims to propose outpatient Nursing care that helps the children's treatment after hematopoietic stem cell transplantation, using data from research on sociodemographic and clinical profile. Method: Essay on Nursing care proposition was used, on the basis of the research results and Nursing diagnoses, in accordance with the taxonomy of the North American Nursing Diagnosis Association. Results: The main diagnoses were infection risk, impaired liver function risk, and impaired cardiovascular function. Nursing care included vital signs control, food intake evaluation, catheter care, control of laboratory tests, evaluation of the body systems functioning, administration of medications and transfusions, control measures of microorganisms' transmission, health/service education, and integrated communication with the interdisciplinary team. Conclusion: Nursing care was supported by evidence and the child's care was sought in all his/her needs

Objetivo: Proponer cuidados de Enfermería ambulatoria que subsidien el tratamiento de niños en el post trasplante de células madre hematopoyéticas a partir de los datos provenientes de estudios sobre el perfil sociodemográfico y clínico. Método: Ensayo repercusivo sobre proposición de cuidados de Enfermería basados en resultados de estudios y diagnósticos de Enfermería según la taxonomía de la North American Nursing Diagnosis Association. Resultados: los principales diagnósticos fueron el riesgo de infección, el riesgo de función hepática perjudicada y el riesgo de función cardiovascular perjudicada. Los cuidados de Enfermería incluyeron el control de señales vitales, evaluación de la ingesta alimentaria, cuidados con catéteres, control de exámenes de laboratorios, evaluación del funcionamiento de los sistemas corporales, administración de medicamentos y trasfusiones, medidas de control de trasmisión de microorganismos, educación en salud/servicio y comunicación integrada con el equipo interdisciplinar. Conclusiones: Los cuidados de Enfermería se sostuvieron por las evidencias y se buscó el atendimiento del niño en todas sus necesidades

Validating and implementing the use of an infusion pump for the administration of thawed hematopoietic progenitor cells-a single-institution experience.

BACKGROUND: Direct thaw and administration of previously cryopreserved peripheral blood stem cell products is a commonly used practice and should be performed rapidly to reduce cellular damage caused by dimethyl sulfoxide exposure. Cells are typically thawed at the bedside and infused by gravity through a high-flow-rate central venous catheter. An existing nontunneled catheter is occasionally used instead and often results in a slower infusion rate. To ensure expedient and consistent infusions, we validated and implemented the use of an infusion pump for thawed peripheral blood stem cells. STUDY DESIGN AND METHODS: Validation was performed in two phases: in vitro simulation and in vivo clinical assessment. Total nucleated cell recovery and viability plus progenitor cell viability and potency were compared in vitro between two cryopreserved peripheral blood stem cell units that were either passed through a preset infusion pump or drained by gravity. The infusion rate, adverse events, and engraftment times were retrospectively compared between patients who received infusions by infusion pump (n = 35) and by gravity (n = 38). RESULTS: No significant differences were observed in vitro between the infusion methods for all measured variables. Overall infusion rates were similar in vivo for both groups but were significantly lower for patients who had nontunneled catheters that delivered the infusion by gravity. The time to neutrophil and platelet engraftment was similar for both groups. CONCLUSION: This is the first study to assess the use of an infusion pump for stem cell transplant. The use of an infusion pump for peripheral blood stem cell infusion is safe, provides a reliable and consistent infusion method, and can mitigate the effect of the type of venous access line used.

Quantifying Benefit of Autologous Transplantation for Relapsed Follicular Lymphoma Patients via Instrumental Variable Analysis.

The role of autologous stem cell transplantation (ASCT) in patients with relapsed follicular lymphoma (FL) remains controversial because of a lack of proven overall survival (OS) benefit versus nontransplant strategies. We conducted a comparative effectiveness research study involving 3 tertiary Canadian cancer centers to determine whether the ASCT-based approach used at 1 center improved OS relative to non-ASCT approaches used at the other centers. Of 1082 consecutive patients aged 18 to 60 years and diagnosed with FL from 2001 to 2010, the study population included 355 patients who experienced relapse from chemotherapy (center A = 96, center B = 84, center C = 175). Data were analyzed according to the instrumental variable of treatment center to control for confounding factors. The frequency of using ASCT at first or second relapse was significantly different between the centers (A = 58%, B = 7%, C = 5%, P < .001). With a median follow-up of 69.1 months, the actuarial 5-year OS rates after first chemotherapy relapse were 89%, 60%, and 60% for centers A, B, and C respectively (log rank P < .0001). Based on instrumental variable analysis, the use of ASCT at relapse 1 or 2 significantly decreased the risk of death from first relapse (HR .127, P = .004) and from initial diagnosis (HR .116, P = .004). In conclusion, for FL patients who relapse after chemotherapy, these results strongly support more frequent use of ASCT at first or second relapse.

Enhancing Hematopoietic Stem Cell Transplantation Efficacy by Mitigating Oxygen Shock.

Hematopoietic stem cells (HSCs) reside in hypoxic niches within bone marrow and cord blood. Yet, essentially all HSC studies have been performed with cells isolated and processed in non-physiologic ambient air. By collecting and manipulating bone marrow and cord blood in native conditions of hypoxia, we demonstrate that brief exposure to ambient oxygen decreases recovery of long-term repopulating HSCs and increases progenitor cells, a phenomenon we term extraphysiologic oxygen shock/stress (EPHOSS). Thus, true numbers of HSCs in the bone marrow and cord blood are routinely underestimated. We linked ROS production and induction of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) via cyclophilin D and p53 as mechanisms of EPHOSS. The MPTP inhibitor cyclosporin A protects mouse bone marrow and human cord blood HSCs from EPHOSS during collection in air, resulting in increased recovery of transplantable HSCs. Mitigating EPHOSS during cell collection and processing by pharmacological means may be clinically advantageous for transplantation.

Collection of peripheral hematopoietic stem/progenitor cells.

OBJECTIVES: Several variables possibly affecting collection of peripheral hematopoietic stem/progenitor cells (PBSC) were evaluated: type of apheresis machine (Amicus version 2.5, Baxter vs Cobe Spectra version 7.0, Terumo BCT), venous access (peripheral vein vs central venous catheter, i.g. CVC), and apheresis regimen (standard vs large volume leukapheresis, i.g. SVL vs LVL) with the objective to increase collection efficacy at the site. BACKGROUND: Peripheral blood represents the currently preferred source of hematopoietic stem/progenitor cells (HSCs) for transplantation. METHODS: Data regarding 169 collection procedures performed in healthy donors and patients between January 2008 and December 2011 at the Clinics of Haematology and Transfusiology in St Cyril and Method Hospital in Bratislava (Slovakia) were analysed. RESULTS: With Cobe Spectra apheresis machine it was possible to process larger blood volumes per procedure with higher CD34+ cell collection efficiency (p = 0.0229) and lower RBC contamination of the harvest than with Amicus (p = 0.0116). On the other hand, Amicus helped to limit PLT contamination of the harvest (p < 0.0001), thus minimizing post-procedural decrease in patient´s PLT count. The highest detected advantage of CVC usage was higher flow rate of procedure, thus processing larger blood volumes per unit of time. Interesting finding was the tendency to lower harvest PLT contamination (p = 0.054). When LVL was performed, significantly higher HSCs yields were collected, even in "poor mobilizers" when the pre-run parameters were low. CONCLUSION: Management of PBSC collection requires a particular approach in each subject. Institutionally and individually optimized collection may help to improve the transplantation outcome and decrease the financial costs (Tab. 8, Ref. 15).

Hematopoietic stem cell transplantation practice variation among centers in the Eastern Mediterranean Region (EMRO): Eastern Mediterranean Bone Marrow Transplantation (EMBMT) group survey.

INTRODUCTION: This practice survey is conducted to analyze clinical hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) practice variability among centers in the WHO Eastern Mediterranean Region (EMRO), as represented by the Eastern Mediterranean Blood and Marrow Transplantation (EMBMT) group. METHOD: This internet based survey was completed by the medical program directors of the EMBMT centers; 17 centers participated. The survey collected data on various clinical aspects of HSCT practice. RESULTS: Consistency in pre HSCT cardiac (100%), pulmonary (82%) and viral screen (100%) was observed. Obtaining informed consent was universal. Pre-HSCT psychological assessment is practiced in 50% of the centers. All centers used single-bedded rooms with HEPA filters. Visitor policy during neutropenic phase and the use of gowns, masks or gloves when examining patients varied among centers. MRSA/VRE screen and use of low bacterial diet were applied in 65% and 82%, respectively. Anti-bacterial prophylaxis is employed in 58% (Auto-SCT) and 60% (Allo-SCT) of the centers. Drug choice varied (cotrimoxazole, ciprofloxacin, levofloxacin, piperacillin-tazobactam); 60% of the centers used penicillin prophylaxis in GVHD patients. PCP prophylaxis is applied in 58% (Auto-SCT) and 87% (Allo-SCT) of the centers; cotrimoxazole is usually used. Anti-viral prophylaxis with acyclovir or, less commonly, valacyclovir is used in 70% (Auto-SCT) and 93% (Allo-SCT) of centers. Anti-fungal prophylaxis is applied in 70% (Auto-SCT), 93% (myeloablative Allo-SCT) and 87% (reduced intensity [RIC] Allo-SCT). Fluconazole is used in all Auto-SCT and majority of Allo-SCT recipients; few centers used other agents (itraconazole, voriconazole, amphotericin B) in Allo-SCT. Prophylactic GCSF use varied among centers: Auto-SCT 77%, myeloablative Allo-SCT 33%, RIC Allo-SCT 27%. Use of ursodeoxycholic acid for venoocclusive disease (VOD) prophylaxis is variable: 60% (Allo-SCT) and 12% (Auto-SCT). Cyclosporine/methotrexate is the most commonly used GVHD prophylaxis in myeloablative Allo-SCT (93%); heterogeneity was seen in RIC SCT. Treatment of steroid refractory acute GVHD varied (ATG 53%, higher steroid dose 40%). CMV monitoring varied between antigenemia (53%) and PCR (40%) techniques. Pre-emptive anti CMV therapy is used in 86% of the centers, while 7% used routine CMV prophylaxis; 7% had no specific CMV management policy. CONCLUSION: Consistency was observed in areas of pre-SCT work up, use of single rooms, HEPA filters and GVHD prophylaxis. Heterogeneity is observed in other practice aspects including other isolation measures, anti-microbial prophylaxis, VOD prophylaxis, growth factor use and treatment of steroid refractory GVHD. Further studies are needed to probe the impact of such practice variations on post-transplant outcome and to ascertain the best clinical practice approach.

Evaluation of a mobile clinical pathology laboratory developed for the home care of pediatric patients following transplantation of peripheral blood precursor cells.

BACKGROUND: A mobile clinical pathology laboratory (MoLab) was designed, outfitted and evaluated to improve the turnaround time (TAT) of laboratory tests performed in patients who receive follow-up care at home. METHODS: Full blood counts (FBCs), basic clinical biochemistry tests on blood and urine, and basic coagulation and blood gases were measured using bench-top laboratory analyzers to perform point-of-care tests in a mobile setting. The quality of the results was evaluated on the instruments both while the vehicle was at rest and following movement during the course of routine activity. RESULTS: The equivalence of the values produced by the point-of-care testing (POCT) and central laboratory (CL) measurement procedures was demonstrated and remained stable after movement in city traffic. The TATs ranged from a few minutes for FBCs to <20 min for extended clinical biochemistry tests. CONCLUSIONS: During the first 6 months of activity, the MoLab assured the provision of laboratory results for home care patients in a matter of minutes. This approach not only allowed for real-time modifications in therapy but also reduced the number of second visits by the home care medical team. Point-of-care tests performed on the MoLab were significantly more expensive than the same tests performed in the CL. However, the savings in patient hospitalization expenses and the reduced costs resulting from fewer second daily visits completely offset the costs of using the MoLab during the first 6-month pilot phase.

Assessment of safety, accuracy, and human CD34+ cell retention after intramyocardial injections with a helical needle catheter in a porcine model.

OBJECTIVES: Assess accuracy of Helix injections via fluoroscopic-mapping and evaluate delivery safety. BACKGROUND: Percutaneous intramyocardial-delivery of agents must be safe and accurate; retention is also important. A delivery system (Helical Infusion/Morph Guide-Catheter, Biocardia Inc) has been developed to improve maneuverability and stability of catheter-needle-myocardium intersection. METHODS: Accuracy and safety: 12 swine underwent LV and coronary angiography via 8F sheath. Targeted delivery was assigned into LAD, LCX, or RCA. System was advanced into LV and 6 targeted intramyocardial dye injections (5 mm apart) delivered using fluoroscopy. After euthanization, hearts underwent gross and histologic evaluation. Retention was assessed by iron-oxide and fluorochrome labeled CD34+ cells. Cells were injected into 6 swine using same techniques. Delivery system was advanced into LV, and injections delivered using fluoroscopy. Euthanization was performed at 2 hr and hearts formalin fixed. MRI was performed on 6 treated hearts and 4 untreated controls. Blinded analysis performed by 2 radiologists. Two treated hearts underwent immunohistological analysis. RESULTS: Accuracy and safety evaluation: 71/72 injections (98.6%) were within prespecified zone; 7/72 (9.7%) less than 5 mm apart. No adverse events occurred. MRI-presence of iron-oxide labeled CD34+ cells were correctly identified in 95% (19/20) of imaged injections. Anti-CD34+ antibody staining and fluorescence microscopy confirmed CD34+ cells in myocardium. Histology confirmed cell viability at fixation. CONCLUSIONS: Helix system was accurate and safe. Retention of CD34+ cells was confirmed by MRI and immunohistology. Further preclinical studies are needed to characterize retention over time and quantify efficiency. Studies are needed to confirm accuracy, safety, and retention in humans.