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Invest Ophthalmol Vis Sci ; 56(9): 5162-73, 2015 Aug.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26244291

RESUMO

PURPOSE: The a-disintegrin-and-metalloprotease (ADAM) family proteins are widely expressed in the different layers of the retina throughout development. The effect of ADAM proteins on the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in proliferative vitreoretinopathy (PVR) or AMD is yet to be elucidated. In this study we used Epstein-Barr virus (EBV)-transformed adult retinal pigment epithelial (ARPE) cells to investigate how sorafenib, a multikinase inhibitor, modulates ADAM proteins to control EMT. METHODS: Epithelial to mesenchymal transition and related mechanisms in EBV-infected ARPE cells were determined by RT-PCR, Western blot, invasion assay, ELISA assay, and gene silencing with siRNA. RESULTS: Mesenchymal-like ARPE/EBV cells exhibited considerably increased cellular migration and invasion compared with ARPE cells and produced EMT-related cytokines. Sorafenib significantly inhibited production of TGF-ß1, VEGF, IL-6, IL-8, MCP-1, and TNF-α and blocked the activation of migration-related signaling molecules, such as HIF-1α, p-STAT3, MMP2, and Ang-1. The expression of mature ADAM10, ADAM17, and cleaved Notch 1 proteins in ARPE/EBV cells was downregulated after treatment with sorafenib through the regulatory activity of nardilysin (NRD-1). Gene silencing of NRD-1 in ARPE/EBV cells attenuated secretion of EMT-related cytokines and expression of ADAM10 and 17 and upregulated epithelial markers. CONCLUSIONS: Sorafenib controls the mesenchymal characteristics of EBV-infected ARPE cells. Nardilysin and ADAM family proteins might be new targets for the prevention or control of EMT in retinal diseases.


Assuntos
Proteínas ADAM/genética , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/genética , DNA/genética , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Herpesvirus Humano 4 , Proteínas de Membrana/genética , Niacinamida/análogos & derivados , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Epitélio Pigmentado da Retina/metabolismo , Proteínas ADAM/biossíntese , Proteínas ADAM/efeitos dos fármacos , Proteína ADAM10 , Proteína ADAM17 , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/biossíntese , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/efeitos dos fármacos , Movimento Celular , Células Cultivadas , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática , Transição Epitelial-Mesenquimal/efeitos dos fármacos , Transição Epitelial-Mesenquimal/genética , Humanos , Immunoblotting , Proteínas de Membrana/biossíntese , Proteínas de Membrana/efeitos dos fármacos , Niacinamida/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular , Epitélio Pigmentado da Retina/patologia , Epitélio Pigmentado da Retina/virologia , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa , Transdução de Sinais , Sorafenibe , Fator de Necrose Tumoral alfa , Vitreorretinopatia Proliferativa/genética , Vitreorretinopatia Proliferativa/patologia , Vitreorretinopatia Proliferativa/virologia
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