Evaluation of 17-AAG as a chemotherapeutic potential for the treatment of visceral leishmaniasis in experimentally infected hamsters / Evaluation of 17-AAG as a chemotherapeutic potential for the treatment of visceral leishmaniasis in experimentally infected hamsters

RESUMO

A leishmaniose é causada por protozoários do gênero Leishmania. Considerada endêmica em diversos países, incluindo o Brasil, o tratamento dessa doença consiste na utilização de agentes quimioterápicos. No entanto, esses fármacos apresentam diversos efeitos colaterais, alto custo e aumento progressivo de falha terapêutica com baixas taxas de cura. Tendo em vista a necessidade para desenvolvimento de novos compostos anti-Leishmania, ensaios realizados anteriormente por nosso grupo evidenciaram o potencial do 17 - allylamino 17 - demethoxygeldanamycin (17-AAG) no tratamento in vivo da leishmaniose cutânea (LC). Esse composto inibe a atividade ATPásica da proteína de choque térmico 90 (HSP90), que no parasito é conhecida por exercer funções essenciais. Como consequência, sua inibição pode levar à morte do parasito, resultando no controle da doença. Assim, nosso estudo avaliou o potencial do 17-AAG no tratamento da leishmaniose visceral (LV) utilizando hamster como modelo experimental. Este modelo foi utilizado, pois apresenta características clínico-patológicas semelhantes às observadas em humanos com calazar. Inicialmente foi realizado um ensaio de toxicidade com o 17-AAG utilizando doses intraperitoneais de 20 ou 40 mg/kg diariamente ou em dias alternados, totalizando quinze aplicações. O esquema terapêutico causou toxicidade no fígado dos animais tratados com ambas às doses e no rim dos animais tratados com 40mg/kg. Todos os animais que receberam 40mg/kg e 80% daqueles que receberam 20mg/kg vieram a óbito no final dos dois esquemas terapêutico. Com o intuito de reduzir a toxicidade e avaliar o potencial leishmanicida do 17-AAG, experimentos subsequentes foram realizados utilizando doses menores de 5 ou 10 mg/kg de 17-AAG em intervalos maiores de três dias, totalizando sete aplicações. Os animais do estudo apresentavam alterações bioquímicas e hematológicas, antes mesmo de iniciar o tratamento, permanecendo com essas alterações durante todos os períodos avaliados, que foram igualmente observadas nos animais do grupo controle não tratados com 17-AAG. Com o intuito de avançar na avaliação de toxicidade e eficácia do tratamento, outro ensaio foi realizado utilizando doses de 10 ou 20 mg/kg de 17-AAG em dias alternados, totalizando sete aplicações. A análise histopatológica mostrou que os hamsters tratados não apresentaram alterações em fígado e rim adicionais às observadas no grupo controle. Esses achados mostram que o tratamento com 17-AAG foi tóxico somente para as células hepáticas dos animais, quando aplicado em doses mais elevadas e em intervalos de tempos curtos. Em doses mais baixas e intervalos maiores, as análises histopatológicas do fígado e rim dos animais revelaram alterações similares às causadas pelo diluente. Quando os hamsters foram tratados com as doses toleradas de 10 ou 20 mg/kg de 17-AAG em dias alternados, o 17-AAG não foi capaz de reduzir a carga parasitária no baço, fígado ou linfonodo desses animais. Em conjunto, esses dados mostram que os hamsters não representam um modelo adequado para teste com 17-AAG, pois os mesmos não toleraram doses elevadas deste fármaco que seriam necessárias para o controle da infecção, indicando a necessidade da utilização de outro modelo experimental nos estudos de tratamento da LV