Biochemical and Molecular Mechanisms of Glucose Uptake Stimulated by Physical Exercise in Insulin Resistance State: Role of Inflammation / Mecanismos Bioquímicos e Moleculares da Captação da Glicose Estimulada pelo Exercício Físico no Estado de Resistência à Insulina: Papel da Inflamação

ABSTRACT

Abstract Obesity associated with systemic inflammation induces insulin resistance (IR), with consequent chronic hyperglycemia. A series of reactions are involved in this process, including increased release of proinflammatory cytokines, and activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK), nuclear factor-kappa B (NF-κB) and toll-like receptor 4 (TLR4) receptors. Among the therapeutic tools available nowadays, physical exercise (PE) has a known hypoglycemic effect explained by complex molecular mechanisms, including an increase in insulin receptor phosphorylation, in AMP-activated protein kinase (AMPK) activity, in the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK) pathway, with subsequent activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), Rac1, TBC1 domain family member 1 and 4 (TBC1D1 and TBC1D4), in addition to a variety of signaling molecules, such as GTPases, Rab and soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attached protein receptor (SNARE) proteins. These pathways promote greater translocation of GLUT4 and consequent glucose uptake by the skeletal muscle. Phosphoinositide-dependent kinase (PDK), atypical protein kinase C (aPKC) and some of its isoforms, such as PKC-iota/lambda also seem to play a fundamental role in the transport of glucose. In this sense, the association between autophagy and exercise has also demonstrated a relevant role in the uptake of muscle glucose. Insulin, in turn, uses a phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-dependent mechanism, while exercise signal may be triggered by the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum. The objective of this review is to describe the main molecular mechanisms of IR and the relationship between PE and glucose uptake.

RESUMO

Resumo A obesidade associada à inflamação sistêmica induz resistência à insulina (RI), com consequente hiperglicemia crônica. Este processo envolve o aumento na liberação de citocinas pró-inflamatórias, ativação da enzima c-Jun N-terminal cinase (JNK), do fator nuclear kappa-B (NF-κB) e dos receptores do tipo Toll 4 (TLR4). Dentre as ferramentas terapêuticas disponíveis, o exercício físico (EF) tem efeito hipoglicemiante conhecido, explicado por mecanismos moleculares complexos. Dentre eles, ocorre aumento na fosforilação do receptor da insulina, na atividade da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), na via da proteína cinase cinase dependente de Ca+2/calmodulina (CaMKK), com posterior ativação do coativador-1α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1α), proteínas Rac1, TBC1 membro das famílias de domínio 1 e 4 (TBC1D1 e TBC1D4), além de uma variedade de moléculas de sinalização, como as proteínas GTPases, Rab e proteína solúvel de fusão sensível a N-etil-maleimida (SNARE); estas vias promovem maior translocação de transportador de glicose do tipo 4 (GLUT4) e consequente captação de glicose pelo músculo esquelético. A cinase fosfatidilinositol-dependente (PDK), proteína quinase C atípica (aPKC) e algumas das suas isoformas, como a PKC-iota/lambda também parecem desempenhar papel fundamental no transporte de glicose. Nesse sentido, a associação entre autofagia e EF também tem demonstrado papel relevante na captação de glicose muscular. A insulina, por sua vez, utiliza um mecanismo dependente da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), enquanto que o sinal do EF pode ter início mediante liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático e concomitante ativação da AMPK. O objetivo desta revisão é descrever os principais mecanismos moleculares da RI e da relação entre o EF e a captação de glicose.