Efeito protetor da terapia combinada de indução de tolerância oral e tratamento probiótico do doador na Doença Enxerto contra Hospedeiro aguda / [ Protective effect of combined oral tolerance induction therapy and probiotic donor treatment in acute Graft versus Host Disease]

RESUMO

A maior limitação do transplante de células-tronco hematopoiético alogeneico (TCTHa) é a doença enxerto contra hospedeiro (DECH), uma resposta mediada por células T, que está intimamente associada ao efeito benéfico enxerto contra leucemia (ECL). As terapias utilizadas no tratamento da DECH são comumente baseadas na administração de imunossupressores não-específicos, resultando e inúmeras complicações clínicas e inibição do efeito ECL nos pacientes transplantados. Neste trabalho propomos uma abordagem alternativa baseada na indução de tolerância oral com proteínas do receptor em doadores de um transplante semialogeneico, associado à ingestão da bactéria probiótica Lactococcus lactis, utilizada aqui como um adjuvante da tolerância (terapia combinada). O tratamento dos doadores com a terapia combinada previamente ao transplante protegeu os receptores das manifestações clínicas e patológicas da doença, resultando em 100% de sobrevida e ainda foi capaz de manter o efeito enxerto contra leucemia. A proteção é específica, duradoura e dependente da atividade de células B IL-10 suficientes, as quais são capazes de induzir células Treg no receptor. Esses dados sugerem que a terapia combinada representa uma estratégia promissora na prevenção da DECH, mas com a preservação da ECL, abrindo novas possibilidades para o tratamento de pacientes humanos que serão submetidos ao TCTHa. (AU)

ABSTRACT

The major limitation of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) is graftversus-host disease (GVHD), a T cell-mediated response that is closely related to the benefic graft versus leukemia reaction (GVLr). Therapy for GVHD is commonly based on nonspecific immunosupression of the transplant recipient, resulting in several clinical complications and inhibition of GVLr. Here we propose an alternative approach based on induction of oral tolerance to the recipient antigens in a semiallogenic transplant donors, associated with intake of probiotic Lactococcus lactis as tolerogenic adjuvant (combined therapy). We show that treatment of donor mice with combined therapy before the transplant protects the recipients from clinical and pathological manifestations of disease, resulting in 100% survival rates and maintenance of GVLr. The protection is specific, long lasting and dependent on donor B IL-10 sufficient cells activity, which induces regulatory T cells in the host. These data suggest that combined therapy is a promising strategy for prevention of GVHD with preservation of GVL, opening new possibilities to treat human patients subjected to allogeneic aHSCT. (AU)