Alterações moleculares no tumor marrom do hiperparatireoidismo dos maxilares / Molecular alterations in brown tumor of hyperparathyroidism of the jaws

RESUMO

Tumores marrons são lesões resultantes de alterações no metabolismo ósseo em decorrência do hiperparatireoidismo, uma das desordens endócrinas mais comuns no mundo. Os tumores marrons podem ocorrer no hiperparatireoidismo primário, secundário e terciário. Essas lesões ocorrem principalmente nos ossos longos, mas podem afetar os maxilares e apesar de apresentarem características clínicas e microscópicas bem estabelecidas, a patogênese molecular dos tumores marrons ainda não foi elucidada. Recentemente, mutações patogênicas nos genes TRPV4, FGFR1 e KRAS foram descritas em lesões de células gigantes dos maxilares e em fibroma não-ossificante dos ossos longos (FGFR1 e KRAS), lesões que são mímicas histológicas dos tumores marrons do hiperparatireoidismo. O objetivo do presente estudo foi investigar em tumores marrons dos maxilares a presença de mutações nesses genes. Para investigar tais mutações, foi realizado o sequenciamento de Sanger em uma amostra de conveniência composta por 13 tumores marrons dos maxilares associados ao hiperparatireoidismo primário e secundário. Sabendo-se que mutações nos genes analisados levam a ativação da via de sinalização celular MAPK/ERK, a detecção imuno-histoquímica da forma fosforilada da proteína ERK1/2 (pERK1/2) também foi avaliada nessas lesões. Mutações patogênicas no gene KRAS foram detectadas em sete casos (p.G12V n=4, p.G12D n=1, p.G13D n=1, p.A146T n=1). Variantes de significado incerto, p.A134T e p.E37K também foram detectadas. Todas as amostras exibiram sequências selvagens para os genes FGFR1 e TRPV4. A ativação da via MAPK/ERK foi demonstrada pela positividade imuno-histoquímica das células mononucleares dos tumores marrons para pERK1/2. Portanto, mutações no gene KRAS e ativação da via de sinalização celular MAPK/ERK foram detectadas em tumores marrons do hiperparatireoidismo dos maxilares. Tais resultados expandem o espectro de lesões de células gigantes cuja patogênese molecular envolve a sinalização RAS.

ABSTRACT

Brown tumors are lesions that result from abnormal bone metabolism in hyperparathyroidism, which is one of the most common endocrine disorders worldwide. Brown tumors can occur in primary, secondary and even in tertiary hyperparathyroidism. It occurs mainly in long bones, but occasionally affects the jaws and, despite its well-known clinical and microscopic features, the molecular pathogenesis of brown tumors remains unclear. Recently, pathogenic mutations in TRPV4, FGFR1 and KRAS were described in giant-cell lesions of the jaws and nonossifying fibromas of the bones (FGFR1 and KRAS), which are histologic mimics of brown tumors. The aim of this study was to investigate in brown tumors of the jaws the presence of mutations in these genes. To assess such mutations, a convenience sample of 13 brown tumors of the jaws associated with primary or secondary hyperparathyroidism was targeted by Sanger sequencing. As mutations in these genes are known to activate the MAPK/ERK signaling pathway, the immunostaining of the phosphorylated form of ERK1/2 (pERK1/2) was also assessed in these lesions. KRAS pathogenic mutations were detected in seven cases (p.G12V n=4, p.G12D n=1, p.G13D n=1, p.A146T n=1). KRAS variants of unknown significance, p.A134T and p.E37K, were also detected. All samples showed wild-type sequences for FGFR1 and TRPV4 genes. The activation of the MAPK/ERK signaling pathway was demonstrated by pERK1/2 immunohistochemical positivity of the brown tumors´ mononuclear cells. In conclusion, mutations in KRAS and activation of the MAPK/ERK signaling pathway were detected in brown tumors of hyperparathyroidism of the jaws, expanding the spectrum of giant cell lesions whose molecular pathogenesis involve RAS signaling