Presença de mutações no gene BRAF e outros oncogenes e associação com características clínicas e epidemiológicas em pacientes com melanoma metastático / Presence of risk in the BRAF gene and other oncogenes and association with clinical and epidemiological characteristics in patients with metastatic melanoma

RESUMO

Embora o melanoma seja representado por apenas cerca de 5% dos casos de tumores malignos de pele, é responsável pela ampla maioria de óbitos relacionados a tumores cutâneos. Seu desenvolvimento está principalmente associado à presença de mutações em oncogenes específicos, como BRAF, c-KIT e PDGFRA, os quais estão relacionados ao metabolismo celular. OBJETIVOS: Avaliar retrospectivamente a presença de mutações nos genes BRAF (éxons 15), C-KIT (éxons 9,11,13 e 17) e PDGFRA (éxons 12 ,14 e 18) e correlacionar os resultados com as características clínicas e epidemiológicas e desfecho dos pacientes. METODOLOGIA: Foi realizado um estudo retrospectivo de 94 pacientes com melanoma metastático atendidos no Hospital Amaral Carvalho entre os anos de 2015 a 2022, de acordo com as seguintes variáveis idade ao diagnóstico, gênero, cor, local do tumor primário, local de metástase, subtipo histológico de melanoma, dosagem de LDH, positividade para marcadores de imuno-histoquímica, espessura, presença de ulceração, metástase no linfonodo ao diagnóstico do tumor primário, espessura Breslow, classificação Clark, índice mitótico e desfecho (óbito, sobrevida). RESULTADOS: A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (52,1%), de cor branca (97,9%) e com idade acima de 60 anos (42,5%). O subtipo histológico mais encontrado foi o extensivo superficial (42,5%), sendo os membros inferiores o local mais acometido (35,1%). O nível IV de Clark (39,4%) e índice de Breslow acima de 4mm (33,0%) foram os mais prevalentes. A maior parte dos tumores não apresentou ulceração (53,2%) e mais da metade dos pacientes apresentou mais de uma mitose por mm² (47,9%). A dosagem de desidrogenase láctica (LDH) se manteve dentro da normalidade na maioria dos pacientes no momento do diagnóstico (43,6%) e no surgimento de metástases (30,9%). Todos os pacientes apresentaram ao menos uma metástase, sendo os linfonodos regionais o local de maior incidência. A maioria dos pacientes faleceu em decorrência da doença (66,0%). A análise de BRAF apresentou significância estatística para as variáveis idade ao diagnóstico (p= 0,0085), tipo histológico (p= 0,048) e nível de Clark (p= 0,0290). A mediana de sobrevivência para pacientes com mutações em BRAF foi de 62 meses e 50 meses para aqueles que não apresentaram mutações. Não foram encontradas significâncias estatísticas entre c-KIT e as variáveis analisadas. A mediana de sobrevivência para pacientes com mutações em c-KIT foi de 38 meses e 70 meses para aqueles que não apresentaram mutações. CONCLUSÕES: A presença de mutação em BRAF esteve associada à menor idade e menores índices de Clark, e relacionada à ligeira maior sobrevida. O contrário foi observado para mutações em c-KIT, apesar da ausência de significância estatística uma ligeira menor sobrevida foi observada em pacientes mutados. O LDH não esteve bem correlacionado à presença do melanoma metastático ao se apresentar normal na maioria dos casos. Grande parte dos pacientes tiveram o tumor primário localizado nos membros inferiores, diferentemente do relatado por outros estudos, e apesar de não significante, os tumores de tronco foram em sua maioria mutados para BRAF, e o oposto observado em membros inferiores e superiores. Assim, o papel prognóstico da mutação em BRAF na progressão da doença é ainda controverso. Tais dados podem fornecer mais informações para a adequação de protocolos de prevenção e tratamento de pacientes acometidos por melanoma.

ABSTRACT

INTRODUCTION: Although melanoma is represented by only about 5% of cases of malignant skin tumors, it is responsible for the vast majority of deaths related to skin tumors. Its development is mainly associated with the presence of mutations in specific oncogenes, such as BRAF, c-KIT and PDGFRA, which are related to cell metabolism. OBJECTIVES: Retrospectively evaluate the presence of mutations in BRAF (exons 15), C-KIT (exons 9,11,13 and 17) and PDGFRA (exons 12, 14 and 18) genes and correlate the results with the clinical and epidemiological characteristics and patient outcomes. METHODS: A retrospective study of 94 patients with metastatic melanoma treated at Hospital Amaral Carvalho between the years 2015 to 2022 was carried out, according to the following variables age at diagnosis, gender, color, site of primary tumor, site of metastasis, histological subtype of melanoma, LDH dosage, positivity for immunohistochemical markers, thickness, presence of ulceration, lymph node metastasis at diagnosis of the primary tumor, Breslow thickness, Clark classification, mitotic index and outcome (death, survival). RESULTS: Most patients were male (52.1%), white (97.9%) and aged over 60 years (42.5%). The most common histological subtype was superficial extensive (42.5%), with the lower limbs being the most affected site (35.1%). Clark's level IV (39.4%) and Breslow thickness above 4mm (33.0%) were the most prevalent. Most tumors did not show ulceration (53.2%) and more than half of the patients had more than one mitosis per mm² (47.9%). The lactate dehydrogenase (LDH) dosage remained within the normal range in most patients at the time of diagnosis (43.6%) and at the onset of metastases (30.9%). All patients had at least one metastasis, with regional lymph nodes being the site with the highest incidence. Most patients died as a result of the disease (66.0%). BRAF analysis showed statistical significance for the variables age at diagnosis (p= 0.0085), histological type (p= 0.048) and Clark's level (p= 0.0290). Median survival for patients with BRAF mutations was 62 months and 50 months for those without mutations. No statistical significance was found between c-KIT and the analyzed variables. The median survival for patients with c-KIT mutations was 38 months and 70 months for those without mutations. CONCLUSIONS: The presence of a BRAF mutation was associated with younger age and lower Clark scores, and related to slightly longer survival. The opposite was observed for mutations in c-KIT, despite the absence of statistical significance: a slightly lower survival was observed in mutated patients. LDH was not well correlated with the presence of metastatic melanoma as it was normal in most cases. Most of the patients had the primary tumor located in the lower limbs, unlike what has been reported by other studies, and although not significant, the trunk tumors were mostly mutated to BRAF, and the opposite was observed in the lower and upper limbs. Thus, the prognostic role of the BRAF mutation in disease progression is still controversial. Such data may provide more information for the adequacy of prevention and treatment protocols for patients affected by melanoma.