Trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante / Trastuzumab emtansine in the adjuvant treatment of breast cancer HER2-positive breast operated on in stage III with residual disease in the surgical specimen after neoadjuvant treatment

RESUMO

INTRODUÇÃO: O câncer de mama (CM) HER2-positivo está associado a um alto grau de agressividade e recorrência, bem como à resistência ao tratamento e altas taxas de mortalidade, quando não tratado com terapia anti HER2-positivo adequada. Pacientes com CM HER2-positivo tratados com anticorpos monoclonais na neoadjuvância apresentam maior taxa de resposta patológica completa (ausência de evidência da doença no momento da cirurgia) e sobrevida global mais longa. No Brasil, a incorporação do trastuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-HER2, na lista de medicamentos do SUS ocorreu em 2012 e é o único tratamento anti-HER2 disponível no cenário inicial (estadio I, II e III). O objetivo do tratamento neoadjuvante é possibilitar uma cirurgia mais conservadora e a avaliação da resposta ao tratamento, através da verificação da resposta patológica. Mesmo com tratamento antes da cirurgia - neoadjuvante - uma parcela das pacientes continuam apresentando doença residual após o término da terapia sistêmica neoadjuvante com base em taxano e trastuzumabe, possuindo risco aumentado de recorrência, progressão para estádio metastático, e morte, em comparação com aqueles que atingem resposta patológica completa (pCR). Embora o trastuzumabe seja considerado disruptivo no tratamento de CM HER2 positivo inicial, mais da metade das pacientes que progridem para o estadio metastático (54%) são devido à recidiva do câncer de mama inicial. Por fim, a população alvo, que parte de pacientes no estadio III do CM, ainda estão em um cenário curativo da doença, o que ressalta a importância de otimizar o padrão de tratamento com objetivo de evitar a progressão para o cenário metastático, atualmente tido como incurável. PERGUNTA O uso de Trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo inicial para pacientes (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante é eficaz, seguro e custoefetivo em relação às terapias disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 1 ECR e 03 estudos com análises de subgrupos do estudo pivotal selecionado, sendo dois em formato de resumo. No relatório de avaliação crítica foi realizada nova busca nas bases de dados e a foram acrescentados os dois estudos completos oriundos dos resumos selecionados pelo demandante. Dados de sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) relacionados a pacientes com CM HER2-positivo com doença residual foram descritos no estudo clínico randomizado KATHERINE, de fase 3. Neste estudo, foram recrutados pacientes que não atingiram pCR e, portanto, apresentavam doença residual invasiva nas mamas ou axilas (presença de células de câncer) após terapia neoadjuvante, com taxano e trastuzumabe e cirurgia. Os pacientes foram randomizados em 2 grupos de tratamento adjuvante por 14 ciclos T-DM1 e trastuzumabe. Após 3 anos, foi observada uma maior sobrevida livre de doença invasiva estatisticamente significante (HR não estratificada=0,50; IC de 95% 0,39- 0,64; P < 0,0001) no grupo T-DM1 (88,3%) em relação ao grupo tratado com trastuzumabe (77%), indicando uma diferença na taxa de SLDi em 11.3% em número absoluto. O risco relativo de recorrência de CM invasivo ou morte foi 50% menor com T-DM1 em relação ao trastuzumabe sozinho. O efeito do T-DM1 sobre a sobrevida global (SG) está sendo acompanhado em uma análise interina. Apesar de apresentar uma toxicidade superior, os dados de segurança foram consistentes com as toxicidades controláveis e já conhecidas de T-DM1. Além disso, os questionários de qualidade de vida (QoL) demonstraram que não houve declínio na qualidade de vida. As alterações médias nos escores foram semelhantes entre os grupos de tratamento, e não configuraram deterioração clinicamente significativa, sugerindo que a qualidade de vida relacionada à saúde foi mantida nos dois braços do estudo ao longo do tratamento, o que pode ser considerado relevante por se tratar de pacientes em doença inicial, mas em estadio avançado (III) e que apresentam doença residual. O risco de viés foi considerado moderado principalmente no domínio de relato seletivo de desfechos. A avaliação da certeza da evidência também foi moderada para os desfechos primários. AVALIAÇÃO ECONÔMICA A análise econômica realizada pelo demandante baseou-se em modelo de custoutilidade e os resultados são apresentados na forma de custo incremental por ano de vida ganho e por QALY.O curso da doença foi simulado utilizando o modelo de Markov dada a cronicidade da doença. O modelo incluiu seis estados de saúde SLDi, recorrência não metastática, remissão, metastático 1L, metastático 2L e morte. O horizonte temporal foi de 51 anos (até o final da vida). A avaliação de custo-utilidade, em um cenário onerado, mostrou que T-DM1 apresentou um custo incremental e maior efetividade se comparado ao trastuzumabe. O resultado foi de R$ 90.843 mil por QALY sem compartilhamento de dose e de R$ 79.833 mil por QALY com compartilhamento de dose. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Foi realizada pelo demandante análise de impacto orçamentário (AIO) tendo como população alvo os pacientes com CA de mama HER2-positivo inicial (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante. O impacto econômico estimado da incorporação de T-DM1, em um cenário onerado com market share, de 40% a 70% (cenário base, considerando dados de mercado) e sem compartilhamento de dose, foi de R$881.936 milhões acumulados em 5 anos e de R$ 787.202.402,86 com compartilhamento de dose. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Foram detectadas as tecnologias atezolizumabe e trastuzumabe entansina. Ambas tecnologias estão em fase 3 de pesquisa clínica e ainda não possuem registro para a indicação clínica analisada no relatório. DISCUSSÃO A análise da evidência clínica apresentada pelo demandante sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior à alternativa disponível atualmente no SUS, com boa confiabilidade. No cenário adjuvante, através do estudo KATHERINE, o T-DM1 demonstrou uma melhora estatisticamente significante na sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) em comparação ao trastuzumabe, permitindo que pacientes permaneçam por maior tempo em um cenário curativo da doença. Apesar de uma toxicidade superior, os dados de segurança foram consistentes com as toxicidades controláveis já conhecidas de T-DM1. Os dados de qualidade de vida (QoL) demonstraram que não houve impacto significativo na qualidade de vida em comparação com trastuzumabe. As análises econômicas submetidas pelo demandante apresentam superioridade do TDM-1, porém com um custo maior quando comparado ao trastuzumabe. A AIO apresentou diferentes cenários de difusão ao longo de cinco anos para esse grupo de pacientes permitindo estimar os gastos com a incorporação no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do Plenário, presentes na 108ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de maio de 2022, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo inicial para pacientes (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante. CONSULTA PÚBLICA Foram recebidas 149 contribuições, sendo 14 pelo formulário técnico-científico e 135 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Das 135 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema,134 concordaram com a recomendação inicial da Conitec e uma contribuição não tinha opinião formada. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Pelo exposto,os membros do Plenário presentes na 110ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 06 de julho de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante, conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 748/2022. DECISÃO incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante, conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS, conforme a Portaria nº 98, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.