Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Odevixibat para o tratamento de colestase intra-hepática familiar progressiva / Technological horizon monitoring alert: Odevixibat for the treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis

RESUMO

A TECNOLOGIA Descrição da tecnologia Odevixibat (Bylvay®) é uma pequena molécula, inibidora seletiva e reversível do transportador de ácido biliar (AB) ileal (IBAT), que atua localmente no intestino (com exposição sistêmica mínima) interrompendo a circulação entero-hepática. Foi desenvolvida para o tratamento de doenças hepáticas colestáticas, incluindo a colestase intra-hepática familiar progressiva (CIFP), atresia biliar e síndrome de Alagille. O fármaco bloqueia a reabsorção intestinal de AB, desviando-o para a excreção fecal, reduzindo o nível plasmático e a recaptação de AB no íleo distal, o que aumenta a sua depuração no cólon. Esse mecanismo de ação leva à diminuição ou desaparecimento do acúmulo sérico de AB, . tratando os sinais e sintomas associados, como a icterícia, o prurido, o retardo de crescimento e, consequentemente, os danos ao tecido hepático. Clinicamente, essa ação se reflete no retardo ou bloqueio da progressão da doença para insuficiência orgânica, evitando-se tratamentos invasivos como a cirurgia de diversão biliar e o transplante hepático. Condição clínica A colestase intra-hepática familiar progressiva (CIFP) compõe um grupo heterogêneo de doenças genéticas autossômicas recessivas raras, caracterizadas por colestase hepatocelular. A CIFP é causada por defeito na síntese e transporte/secreção biliar. As manifestações clínicas da doença variam de leve a grave, com prurido, icterícia, acolia fecal, diarreia pela má absorção de lipídeos, hipovitaminoses e déficit de outros nutrientes, litíase biliar, hepatomegalia, esplenomegalia, hipertensão portal entre outros4 . Geralmente se apresenta na forma de doença grave de início precoce ainda na infância4,5 . A doença é caracterizada por início precoce de colestase, progredindo rapidamente para insuficiência hepática e normalmente requerendo transplante de fígado. Tem um impacto devastador na vida das crianças, bem como de seus pais e familiares. Sem cirurgia ou transplante de fígado (TH), apenas 50% dos pacientes com a CIFP sobrevivem até os 10 anos e quase nenhum até 20 anos de idade. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS Informações sobre registro Não foi localizado o registro do medicamento na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Nas agências U. S. Food and Drug Administration (FDA) e European Medicine Agency (EMA), o medicamento obteve registro para a indicação com a aprovação acelerada em 20 de julho de 2021 (NDA 215498)20 e 16 e julho de 2021 (EMEA/H/C/004691)2 , respectivamente.. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO Estratégia de busca Foi realizada busca na base de dados "ClinicalTrials.gov" em 16 de março de 2022, usando termos referentes à doença e à tecnologia. Foram incluídos estudos de intervenção, de fase 3 e 4 com pacientes com colestase intra-hepática familiar progressiva. De forma complementar também foram buscadas informações sobre a tecnologia na literatura cinzenta. CONSIDERAÇÕES FINAIS A colestase intra-hepática familiar progressiva (CIFP) é uma condição rara e grave, geralmente de evolução rápida, podendo progredir para insuficiência hepática, demandando desde cuidados de suporte nutricional, controle do prurido [sintoma que responde mal aos medicamentos (todos off-label) atualmente disponíveis], até transplante hepático. A doença acomete precocemente crianças e adultos jovens e interfere drasticamente no crescimento, desenvolvimento e na qualidade de vida desses pacientes e de seus familiares. Na fisiopatologia da CIFP, o nível sérico de sais biliares é um parâmetro importante na evolução para fibrose hepática e progressão para insuficiência orgânica, além de estar diretamente envolvido no desencadeamento do prurido, considerado um sintoma debilitante e que, para seu tratamento efetivo, exige procedimento invasivo, inicialmente como derivação biliar ou transplante hepático. Desse modo, o odevixibat surge como opção de tratamento para atender à essa demanda. As principais evidências favoráveis ao uso do odevixibat para o tratamento da CIFP, inclusive foram usadas para embasar a aprovação pelo NICE21 , vem de um ensaio clínico randomizado de fase 3 concluído, o PEDFIC124, e de um estudo de extensão aberto de braço único em andamento o PEDFIC223 , ambos incluídos na presente análise. Ambos os estudos incluíram pessoas com diagnóstico clínico de CIFP 1 ou 2, sendo que o odevixibat foi eficaz na redução do nível sérico de ácidos biliares e prurido em um percentual significativo de pacientes em comparação ao placebo, bem como melhora significativa na qualidade de vida relacionada à saúde e no número de pessoas submetidas a cirurgias de derivação biliar ou transplantes de fígado. Em estudo publicado por Baumann U. et al 25, os resultados em pacientes com colestase sintomática que receberam odevixibat em doses diferentes, foram bastante favoráveis em comparação à linha de base, em todos os desfechos avaliados, incluindo a segurança. O mecanismo de ação do odevixibat requer que a circulação enterohepática de ácidos biliares e o transporte de sais biliares para os canalículos biliares sejam preservados. Condições, medicamentos ou procedimentos cirúrgicos que prejudiquem a motilidade gastrointestinal ou a circulação enterohepática de ácidos biliares, incluindo o transporte de sais biliares para os canalículos biliares, têm o potencial de reduzir a eficácia do odevixibat. Por esse motivo, pacientes com CIFP 2 que apresentam ausência completa ou ausência de função da proteína da bomba de exportação de sal biliar (BSEP) (ou seja, pacientes com subtipo BSEP3 de CIFP2) podem não responder ao odevixibat. Existem dados clínicos limitados ou inexistentes com odevixibat em subtipos de CIFP diferentes de 1 e 2. Odevixibat pode não ser eficaz em pacientes com CIFP tipo 2 com variantes ABCB11, resultando em ausência completa ou não funcional da proteína da bomba de exportação de sais biliares (BSEP-3). É importante salientar que nos estudos aqui apresentados, não houve comparação direta do odevixibat com tratamento usual para CIFP, como medicamentos empregados rotineiramente para prurido na doença, nem com qualquer intervenção cirúrgica, como derivação biliar para o alívio da colestase ou transplante hepático. Outro ponto a ser destacado é que indicação aprovada tanto nos EUA como na UE não se renstringem aos tipos 1 e 2 da doença, entretanto os estudos clínicos realizados até o momento foram para apenas com pacientes portadores desses tipos. Além disso, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.