Actualización acerca de colistina (polimixina E): aspectos clínicos, PK/PD y equivalencias / Colistin: an update on the antibiotic: clinical aspects PK/PD indices and equivalences

RESUMEN

En los últimos diez años, en esta era posantibiótica, la colistina ha resurgido como un último recurso frente a infecciones por patógenos como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii complex y enterobacterias productoras de carbapenemasas. Cayó en desuso previamente dados sus efectos adversos potencialmente graves, como la nefro y neurotoxicidad, pero hoy revive como parte fundamental de los planes antibióticos frente a patógenos extremadamente resistentes. El aumento de su uso conlleva a la emergencia de resistencia, encontrándonos frente a una situación potencialmente catastrófica, en particular dada la recientemente descrita presencia de plásmidos transferibles entre especies conteniendo genes que confieren resistencia a colistina (gen mcr-1), mecanismo detectado también en nuestro país. En la presente revisión, basados en los conocimientos actuales sobre la farmacocinética y la farmacodinamia, se describe en detalle la dosificación apropiada con necesidad de realizar dosis carga para alcanzar los niveles terapéuticos adecuados, así como aspectos prácticos de la administración en casos de meningitis/ventriculitis posquirúrgica y del empleo por vía nebulizada para el tratamiento de la neumonía asociada a la ventilación. Se destaca la necesidad de su uso combinado con otro antibiótico activo in vitro, en particular en pacientes críticos y en aquellos con un clearance de creatininemia mayor a 80 ml/min. La biterapia es necesaria en particular si la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno es mayor a 1 mg/l, debido al riesgo de subdosificación y emergencia de resistencia intratratamiento. En una segunda sección se aborda la complejidad de la dosificación en función de las distintas presentaciones comercializadas a nivel nacional que han conducido a errores en la posología, con un riesgo mayor de eventual toxicidad. Con el objetivo de mejorar la comprensión referente a la rotulación de la dosis a administrar de colistina se revisaron los insertos y envases primarios de las presentaciones de colistina comercialmente disponibles en Uruguay, a efectos de solicitar formal y documentalmente a las empresas farmacéuticas representantes, se expidan en cuanto a los contenidos de colistina (droga activa) y de su profármaco, el colistimetato sódico (CMS). Finalmente se elaboraron una serie de recomendaciones en cuanto a la información que a entender de los autores debieran exhibir las distintas presentaciones de colistina comercialmente disponibles para no inducir a errores en la prescripción.

ABSTRACT

In the recent 10 years, in this post-antibiotic era, colisitin has reappeared as the last resource to face infections caused by Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii complex and carbapenemase-producing enterobacteriaceae. At some point the use of colistin was discontinued given its potentially severe side effects, such as nephro and neurotoxicity , although it reemerges today as an essential part of antibiotic plans when facing extremely resistant pathogens. This increase in the use of colistin has led to an antibiotic resistance emergency and thus today we face a potentially catastrophic situation. This happens in particular in connection with the recently described presence of transferable plasmids among species containing genes that confer resistance to colistin (gen mcr-1), a mechanism also identified in our country. This review describes in detail the right dosing with the need to make load doses to achieve the appropriate therapeutic levels, based on current knowledge on pharmacokinetics and pharmacodynamics, as well as practical aspects in the administration of the drug in cases of postsurgical meningitis/ventriculitis and the use by nebulization for the treatment of ventilation associated pneumonia. The study points out the need to use colistin along with another in-vitro active antibiotic, especially in critical patients and those with a creatinine clearance over 80 ml/min. Dual pharmacotherapy is necessary in particular if the pathogen´s minimuminhibitory concentration (MIC) is higher than 1 mg/min, due to intra-treatment risk of sub-dosing and resistance emergency. Likewise, in second section, the study addresses the complex nature of dosing given by the different presentations available in the market at the national level, what has resulted in dosage errors, and thus a higher risk of toxicity. The insets and primary packaging of colistin presentation available in the Uruguayan marketing were reviewed with the purpose of improving understanding in connection with the labeling of the doses to be administered. With that information, the pharmaceutical industries agents will be formally asked in writing to inform the colistin content (active drug) and its prodrug colistimethate sodium. Last, a number of recommendations were prepared as to the Information the authors understand should appear in the different presentations of colistin that is available in the market, to avoid prescription errors.

RESUMO

Nos últimos 10 anos, nesta era pós-antibiótica, a colistina reapareceu como um último recurso para enfrentar infecções por patógenos como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii complexo e enterobactérias produtoras de carbapenemases. Durante um período não foi utilizada devido a seus efeitos adversos potencialmente graves como a nefro e a neurotoxicidade, porém atualmente é parte fundamental da antibioticoterapia nos casos de patógenos extremadamente resistentes. O aumento de seu uso levou ao aparecimento de resistência e como consequência, de uma situação potencialmente catastrófica, especialmente a recentemente descrita presença de plasmídeos transferíveis entre espécies que contém genes que conferem resistência a colistina (gen mcr-1), mecanismo detectado também no Uruguai. Nesta revisão, baseados nos conhecimentos atuais sobre a farmacocinética e farmacodinâmica, descreve-se detalhadamente a dosagem apropriada com necessidade de realizar doses carga para alcançar os niveles terapêuticos adequados, e os aspectos práticos da administração nos casos de meningite/ventriculite pós-operatória e de seu emprego na nebulização para o tratamento da pneumonia associada à ventilação. Destaca-se a necessidade de seu uso combinado com outro antibiótico ativo in vitro, especialmente em pacientes críticos e naqueles com clearance de creatininemia maior a 80 ml/min. A bi terapia é necessária principalmente se a concentração inibitória mínima do patógeno é maior a 1 mg/l, devido ao risco de subnotificação e o aparecimento de resistência intratratamiento. Na segunda parte, discute-se a complexidade da dosagem em função das diferentes apresentações comercializadas no país que levaram a erros na posologia, com um maior risco de toxicidade. Buscando melhorar a compreensão dos aspectos relacionados a rotulação da dose de colistina revisaram-se as bulas e as embalagens primárias das apresentações de colistina comercialmente disponíveis no Uruguai, para solicitar formal e documentalmente às empresas farmacêuticas representantes, informação sobre a dosagem de colistina (droga ativa) e de seu precursor o colistimetato de sódio (CMS). Finalmente elabora-se uma série de recomendações com relação à informação que os autores consideram que deveria ser oferecida nas diferentes apresentações de colistina comercialmente disponíveis para não induzir a erros na prescrição.