Neurodegeneración causada por mutaciones en el gen de la cadena liviana de ferritina / Neurodegeneration caused by mutations in the ferritin light chain gene / NeurodegeneraþÒo causada por mutaþ§es no gene da cadeia leve de ferritina

RESUMEN

La duplicación de nucleótidos en el cuarto exón del gen de la cadena liviana de ferritina (FTL) causa la enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante neuroferritinopatía o ferritinopatía hereditaria (hereditary ferritinopathy, HF). La presentación clínica de la HF se caracteriza por la presencia de trastornos del movimiento, alteraciones del comportamiento y deterioro cognitivo. El estudio de resonancia magnética nuclear muestra señales anormales en ambos globos pálidos y el putamen, así como también la cavitación del putamen. También puede observarse una atrofia moderada en el cerebro y el cerebelo. Desde el punto de vista neuropatológico la enfermedad de HF se caracteriza por una pérdida neuronal severa en los ganglios de la base, atrofia del cerebelo y de la corteza cerebral, acumulación de hierro, y por la presencia de cuerpos de inclusión (inclusion bodies, IB) de ferritina en neuronas y células de la glía. Los IBs de ferritina también pueden hallarse en células de otros órganos, incluyendo piel, riñones, hígado y músculo. Los niveles séricos de ferritina pueden hallarse dentro del rango normal o encontrarse anormalmente disminuidos en presencia de niveles séricos normales de hierro. Todas las mutaciones reportadas en el gen de la FTL generan polipéptidos con un extremo C-terminal anormal que altera la incorporación de hierro y favorece la agregación de ferritina mediada por la presencia de hierro. La expresión de una mutante de FTL en ratones ha recapitulado diversas facetas de la enfermedad, incluyendo la formación de IBs de ferritina en neuronas y células de la glía, desregulación de la homeostasis de hierro y daño oxidativo de proteínas en el cerebro, similarmente a lo que ha sido observado en individuos con la enfermedad de HF.(AU)

ABSTRACT

Nucleotide duplications in exon 4 of the ferritin light chain (FTL) gene cause the autosomal dominant neurodegenerative disease neuroferritinopathy or hereditary ferritinopathy (HF). The clinical phenotype of HF is characterized by a movement disorder, behavioral abnormalities and cognitive impairment. Magnetic resonance imaging shows abnormal signals in the globus pallidus and putamen, as well as cavitation of the putamen. Mild cerebral and cerebellar atrophy may be observed. Neuropathologically, HF is characterized by a severe neuronal loss in the basal ganglia, atrophy of cerebellum and cerebral cortex, abnormal iron accumulation, and the presence of ferritin inclusion bodies (IBs) in neurons and glia. Ferritin IBs are also found in cells of other organ systems, including the skin, kidneys, liver, and muscle. Serum ferritin levels may be normal or abnormally low in the presence of normal levels of iron. Thus far, all mutations in the FTL gene generate FTL polypeptides with abnormal C-termini that alter iron incorporation and promote iron-mediated aggregation of ferritin. Transgenic expression of mutant FTL in mice recapitulate several features of the disease, including formation of ferritin IBs in neurons and glia, dysregulation of iron homeostasis and oxidative damage of proteins in the brain, similarly to what has been observed in individuals with HF.(AU)

RESUMO

A duplicaþÒo de nucleotídeos no quarto éxon do gene da cadeia leve da ferritina (FTL) provoca a doenþa neurodegenerativa autoss¶mica dominante neuroferritinopatia ou ferritinopatia hereditária (hereditary ferritinopathy, HF). A apresentaþÒo clínica da HF é caracterizada pela presenþa de transtornos do movimento, alteraþ§es do comportamento e deterioraþÒo cognitiva. O estudo de resonÔncia magnética nuclear apresenta sinais anormais em ambos os globos pálidos e o putÔmen, bem como a cavitaþÒo do putÔmen. Também pode ser observada uma atrofia moderada no cérebro e no cerebelo. Neuropatologicamente, a doenþa de HF se caracteriza por uma perda neuronal severa nos gÔnglios da base, atrofia do cerebelo e do córtex cerebral, acumulaþÒo de ferro, e pela presenþa de corpos de inclusÒo (inclusion bodies, IB) de ferritina em neur¶nios e células da glia. Os IBs de ferritina também podem ser encontrados em células de outros órgÒos, incluindo pele, rins, fígado e músculo. Os níveis séricos de ferritina podem encontrar-se dentro da faixa normal ou encontrar-se anormalmente diminuídos em presenþa de níveis séricos normais de ferro. Todas as mutaþ§es reportadas no gene da FTL geram polipeptídeos com um extremo C-terminal anormal que altera a incorporaþÒo de ferro e favorece o agregado de ferritina mediada pela presenþa de ferro. A expressÒo de uma mutaþÒo no FTL em camundongos tem recapitulado diversas facetas da doenþa, incluindo a formaþÒo de IBs de ferritina em neur¶nios e células da glía, desregulaþÒo da homeostase de ferro e dano oxidativo de proteínas no cérebro, similarmente ao que tem sido observado em indivíduos com a doenþa de HF.(AU)