Comparação do perfil metabólico e funcionalidade de ilhotas pancreáticas, sob efeito da exenatida, em modelos experimentais de obesidade e diabetes melito no rato / Comparison of the metabolic profile and functionality of pancreatic islets, under the effect of exenatide, in experimental models of obesity and diabetes mellitus in rats

ABSTRACT

Exenatide, a synthetic exendin-4 peptide isolated from the venom of Heloderma suspectum lizard is among the most recent pharmacological resources for the treatment of type 2 diabetes mellitus (DM2), with agonist effect on the receptor of glucagon-like type 1 peptide hormone (GLP-1), and resistance to the hydrolysis by dipeptidyl-peptidase IV (DPPIV). This drug has also been suggested as effective in reducing food intake and body weight. However, its differential action on the metabolic and morphometric profiles in animals models of DM induced by streptozotocin (STZ) and obesity induced by monosodium glutamate (MSG) or high calorie diet (DIO) is not fully understood. The present study compared these models in relation to the gain of body weight (MC), as well as naso-anal length (CNA), Lee index, food and fluid intake, oral glucose tolerance (OGTT), insulin tolerance (ITT), mass of periepididymal and retroperitoneal fat pads, preprandial glucose, triglycerides (TG), cholesterol (total, HDL, LDL and VLDL), glycated hemoglobin (HbA1c), plasma protein, plasma osmolality, glucagon and insulin secreted by isolated islets, and about the effects of exenatide on all these parameters (STZ-E, MSG-E, DIO-E). DIO presented higher MC and CNA gain, Lee index, mass of retroperitoneal fat pad, preprandial glucose, TG, total cholesterol, VLDL and HbA1c, as well as lower food intake, glucose disappearance rate for ITT (Kitt) than healthy control (C-S). MSG presented higher Lee index, mass of retroperitoneal and periepididymal fat pads, preprandial glucose, TG, LDL and VLDL, as well as lower food and fluid intake, Kitt and plasma protein than C-S. STZ presented lower MC gain, mass of periepididyma and retroperitoneal fat pad, secreted insulin, tolerance to glucose and insensitivity to insulin, as well as higher HDL, preprandial glucose and HbA1c than C-S. The treatment with exenatide, for 20 consecutive days at human therapeutic dose, had beneficial effects on important metabolic and morphometric parameters in all groups, mainly in DIO-E, where it decreased MC gain, food intake, mass and retroperitoneal fat pad, preprandial glucose, HbA1c, TG, VLDL, total cholesterol and promoted insulin sensitivity. In MSG-E the preprandial glucose and secreted insulin were increased, and the insulin sensitivity was ameliorated. In STZ-E was increased and preprandial blood glucose and HbA1c were ameliorated without changing in the secretion of insulin and glucagon. Data contribute to the knowledge of the comparative pharmacology and physiology of compounds from animal venoms and to elucidate new mechanisms involved in the etiology and development of obesity, as well as to the prevention and treatment of obesity and DM.

RESUMO

A exenatida, peptídeo sintético da exendina-4 isolada do veneno do lagarto Heloderma suspectum, está entre os mais recentes recursos farmacológicos para o tratamento do diabetes melito tipo 2 (DM2), apresentando ação agonista do receptor do hormônio peptídico glucagon-símile tipo 1 (GLP-1) e resistência à hidrólise pela dipeptidil-peptidase IV (DPPIV). Há evidências de que este fármaco também seja eficaz na redução da ingestão de alimento e do peso corporal. Todavia, não estão completamente caracterizadas suas ações diferenciais sobre o perfil metabólico e morfométrico em modelos animais de DM induzido por estreptozotocina (STZ) e de obesidade induzida por glutamato monossódico (MSG) e dieta hipercalórica (DIO). O presente estudo comparou estes modelos em relação ao ganho de massa corporal (MC) e comprimento naso-anal (CNA), índice de Lee, ingestão de alimento e líquido, tolerância oral à glicose (OGTT), tolerância à insulina (ITT), massa dos depósitos de tecidos adiposos periepididimal e retroperitoneal, glicemia de jejum, triglicérides (TG), colesterol (total, HDL, LDL e VLDL), hemoglobina glicada (HbA1c), proteína plasmática, osmolalidade plasmática, glucagon e insulina secretados pelas ilhotas isoladas, e quanto aos efeitos da exenatida sobre todos estes parâmetros (STZ-E, MSG-E, DIO-E). Comparativamente aos controles sadios (C-S), o grupo DIO apresentou ganho de MC e CNA, maiores índice de Lee, massa do depósito adiposo retroperitoneal, glicemia de jejum, TG, colesterol total, VLDL e HbA1c, bem como menores ingestão de alimentos, taxa de decaimento de glicose (Kitt). O grupo MSG apresentou maiores índice de Lee, massa dos depósitos adiposos retroperitoneal e periepididimal, glicemia de jejum, TG, LDL e VLDL, bem como menores ingestões de alimento e líquido, Kitt e de proteína plasmática, relativamente a C-S. O grupo STZ apresentou menores ganho de MC, massa dos depósitos adiposos periepididimal e retroperitoneal, insulina secretada e maiores HDL, glicemia de jejum e HbA1c, bem como menores tolerância à glicose e insensibilidade à insulina, relativamente a C-S. Utilizando dose terapêutica para humanos, o tratamento com exenatida, por 20 dias consecutivos, teve efeitos benéficos em parâmetros metabólicos e morfométricos relevantes nos grupos estudados, principalmente no DIO-E, onde o ganho de MC, ingestão de alimento, massa do depósito adiposo retroperitoneal, glicemia de jejum, HbA1c, TG, VLDL e colesterol total foram diminuídos além de haver melhora da sensibilidade à insulina. Em MSG-E houve melhora da glicemia de jejum, insulina secretada e da sensibilidade à insulina. Em STZ-E houve melhora da glicemia de jejum e HbA1c, sem alterar a secreção de insulina e glucagon. Esses dados contribuem com o conhecimento da farmacologia e fisiologia comparativa de componentes de venenos animais e para elucidar novos mecanismos relacionados à etiologia e desenvolvimento da obesidade, bem como para a prevenção e tratamento da obesidade e do DM.