Influência do gene Ahr no desenvolvimento da Colite Ulcerativa por sulfato sódico de dextrana em modelo animal de inflamação aguda

RESUMO

A colite ulcerativa (UC) é uma doença inflamatória intestinal caracterizada por um processo crônico que causa lesões na mucosa do cólon e está correlacionada com um risco aumentado de carcinogênese intestinal. O desenvolvimento da UC envolve fatores ambientais e genéticos sendo conhecidos como uma doença multifatorial. Estudos genéticos indicaram uma associação entre variantes do gene Ahr (receptor de hidrocarboneto de aromático) e a UC, uma vez que a proteína AHR tem um papel importante na progressão da doença. O modelo experimental mais eficiente de UC é realizado pela ingestão de sulfato sódico de dextrana (DSS) por animais suscetíveis à inflamação. Camundongos geneticamente selecionados para alta (AIRmax) ou baixa (AIRmin) resposta inflamatória aguda (AIR), produzida pela injeção subcutânea de Biogel, foram utilizados como um modelo para estudar o envolvimento do AHR na evolução UC. Durante o processo seletivo para AIR, os alelos Ahrd (baixa afinidade) e Ahrb1 (alta afinidade) foram fixados em homozigose em camundongos AIRmax e AIRmin, respectivamente. Como o polimorfismo genético está associado à baixa e alta afinidade da AHR, nosso objetivo foi estudar a relação entre a intensidade da UC para o tratamento com DSS e o polimorfismo de Ahr em camundongos fenotipicamente selecionados para a AIR. Os animais AIRmax e AIRmin e as linhagens isogênicas Balb/c e C57Bl/6, foram separados em grupos e foram tratados com 0, 2, 2,5 ou 3% DSS (30-50 kDa - MP) diluídos em água destilada por 7 dias consecutivos. Para verificar a modulação da UC, grupos de camundongos AIRmax e AIRmin foram tratados com DSS, um ligante de AHR, além de a-naftoflavona, dissolvido em azeite e administrado por via oral por gavagem durante 7 dias consecutivos. Os parâmetros considerados para caracterização da UC foram perda de peso, diarréia e fezes sanguinolentas, como índice de atividade da doença (IAD), atividade de mieloperoxidade e análise histopatológica do cólon. Nossos dados mostram que a dose de 3% de DSS induz a UC principalmente em camundongos AIRmax, Balb/c e C57Bl/6 caracterizados por IAD. Foram avaliados aos 7 (agudos) e aos 30 (crônicos) dias após o início do tratamento com DSS, o tamanho do cólon, a atividade de MPO e arquitetura histológica, que foram os melhores parâmetros associados ao IAD. Em diferentes graus, foi observado um decréscimo do IAD nos camundongos AIRmin, considerando o AHR como uma importante molécula moduladora da colite ulcerativa.