Polimorfismos en la región Kozak del FXII y su relación con el infarto agudo de miocardio prematuro / Polymorphisms in Kozak region of FXII and their relationship with premature acute myocardial infarction

RESUMEN

Introducción/objetivos. El factor XII desempeña un papel fundamental tanto en la coagulación como en la fibrinólisis; sin embargo, se desconoce la relevancia patológica de su deficiencia. El polimorfismo C46T, localizado en la región Kozak de este gen, se asocia con menores valores plasmáticos de factor XII al afectar la traducción del ARNm. Nuestro objetivo fue evaluar el papel de este polimorfismo en alteraciones trombóticas y hemorrágicas. Pacientes y métodos. Realizamos 3 estudios de casos y controles, que incluyeron a 55 pacientes con hemorragia intracraneal espontánea, 206 con trombosis venosa profunda, y 281 con infarto agudo de miocardio prematuro (infarto agudo de miocardio < 45). Los controles (n = 550) fueron sujetos sanos de la misma zona geográfica. La determinación del polimorfismo se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa y análisis de conformación de cadenas sencillas. El genotipo se confirmó mediante secuenciación. Resultados. El polimorfismo C46T no modifica significativamente el riesgo de presentar hemorragia intracraneal espontánea o trombosis venosa profunda. Sin embargo, el alelo 46T aparece como factor de riesgo débil para el desarrollo de infarto agudo de miocardio < 45 (odds ratio ajustada = 1,64; intervalo de confianza del 95%, 1,14-2,37; p = 0,008). Los portadores del alelo 46T mostraron valores de proteína C reactiva superiores (p = 0,002) y peor evolución que los controles. Además, encontramos un sinergismo entre la hipercolesterolemia y este polimorfismo. Finalmente, describimos una nueva variante genética en el gen que codifica el factor XII (C42T), infrecuente, cercana a la secuencia Kozak y posiblemente ligada a la variante 46C, pero que no parece afectar a los valores circulantes de factor XII. Conclusiones. El alelo 46T, asociado con menores valores plasmáticos de factor XII, parece predisponer al desarrollo de infarto agudo de miocardio prematuro, especialmente en pacientes hipercolesterolémicos

ABSTRACT

Introduction/Aim. Factor XII (FXII) plays a key role in both coagulation and fibrinolysis. However, the pathological importance of FXII deficiency remains unknown. The C46T polymorphism in the Kozak region of gene coding FXII is related to lower FXII plasma levels by mRNA translation alterations. Our aim was to assess the role of this polymorphism in thrombotic and hemorrhagic disease. Patients and methods. We performed 3 case-control studies including 55 patients with spontaneous intracranial hemorrhage (SIH), 206 with deep venous thrombosis (DVT) and 281 with premature myocardial infarction (AMI < 45). Controls (n = 550) were healthy subjects from the same geographic area. Polymorphism identification was performed by PCR and single-stranded conformational polymorphism (SSCP) analysis. Genotype was confirmed by sequencing. Results. The C46T polymorphism modifies neither the risk for SIH nor for DVT. Nevertheless, the 46T allele arises as a weak risk factor for the development of AMI < 45 (adjusted OR = 1.64; 95% CI, 1.14-2.37; p = 0.008). Allele 46T carriers showed higher CRP levels (p = 0.002) and worse outcome than controls. Moreover, we found a synergic interaction between hypercholesterolemia and this polymorphism. Finally, we described a new genetic variant in the gene coding FXII C42T, found rarely, close to the Kozak sequence and possibly linked to the 46C variant, which, however, does not seem to affect FXII circulating levels