Antifungal agents: Mode of action in yeast cells

RESUMEN

Different kinds of mycoses, especially invasive, have become an important public health problem as their incidence has increased dramaticallyin the last decades in relation to AIDS, hematological malignancies, transplant recipients and other immunosuppressed individuals.Management of fungal infections is markedly limited by problems of drug safety, resistance and effectiveness profile. Current therapy forinvasive mycoses uses a relatively reduced number of antifungal drugs, such as amphotericin B, fluconazole and itraconazole. Other newantifungal agents from old and new chemical families, like voriconazole, posaconazole, ravuconazole, caspofungin and micafungin, havebeen introduced into the armamentarium for fungal infections management. This review is focused on the mode of action of those antifungaldrugs used against pathogenic yeasts. The interaction of amphotericin B with ergosterol and other membrane sterols results in theproduction of aqueous pores of drug and the ergosterol biosynthetic pathway is the target of the allylamines, phenylmorpholines and azoleantifungal agents. The main molecular target of azole antifungals is the cytochrome P-450 protein Erg11p/Cyp51p. Echinocandins, a newclass of antifungal drugs, are fungal secondary metabolites that act against beta-1-3-D-glucan synthesis. The phenylmorpholines, of whichamorolfine is the sole representative in human therapy, affect two targets in the ergosterol pathway Erg24p (delta 14 reductase) and Erg2p(delta 8–delta 7 isomerase). The sordarins group are protein synthesis inhibitors that work by blocking the function of fungal translationelongation factor 2. Other protein inhibitors are zofimarin, BE31045, SCH57504, xylarin, hypoxysordarin and GR135402. In order to overcomethe problems derived from the exploitation of azole drugs, macrolides and echinocandins, novel targets were explored. Proposed antifungaldrugs have been developed against potential targets like the N-myristylation of fungal proteins, with inhibitors like myristate and histidineanalogues or myristoylpeptide derivatives, aminobenzothiazoles, quinolines and benzofurans. Polymerization of cell wall carbohydratesfrom uridine di-phospho sugars is another potential target

ABSTRACT

Las micosis, especialmente las invasoras, se han convertido en un importante problema de salud al aumentar espectacularmente su incidenciadurante las últimas décadas en pacientes con sida, neoplasias hematológicas, trasplantes y otros tipos de inmunosupresión. Su tratamientoestá muy limitado por problemas de eficacia, resistencia y seguridad farmacológicas, y actualmente se utiliza un número relativamente reducidode antifúngicos, como amfotericina B, fluconazol e itraconazol. Otros nuevos antifúngicos, procedentes tanto de recientes familias químicascomo de las clásicas, se han introducido en los protocolos de las infecciones fúngicas. Esta revisión se centra en el mecanismo de acciónde los antifúngicos utilizados frente a levaduras patógenas. La interacción de amfotericina B con ergosterol y otros esteroles de membrana dacomo resultado la producción de poros acuosos y la vía biosintética del ergosterol es la diana sobre la que actúan las alilaminas, las fenilmorfolinasy los azoles. La principal diana molecular de los azoles es la proteína Erg11p/Cyp51p del citocromo P-450. Las equinocandinas son metabolitossecundarios fúngicos que inhiben la síntesis de beta-1-3-D-glucano. Las fenilmorfolinas, de las que amorolfina es la única utilizadaen humanos, afecta a dos dianas en la vía del ergosterol Erg24p (delta 14 reductasa) y Erg2p (delta 8-delta 7 isomerasa). Las sordarinas soninhibidores de la síntesis proteica que bloquean la función del factor de elongación 2. Otros inhibidores proteicos son zofimarina, BE31045,SCH57504, xilarina, hipoxisordarina y GR135402. Con objeto de superar los problemas derivados del abuso de azoles, macrólidos y equinocandinas,se han explorado nuevas dianas y posibles antifúngicos frente a ellas,como los inhibidores de la N-miristilación de las proteínas fúngicas,por ejemplo miristato y análogos de la histidina o derivados miristoil peptidicos, aminobenzotiazoles, quinolinas y benzofuranos. La polimerizaciónde los hidratos de carbono de la pared celular procedentes de azúcares uridina difosfato es otra posible diana