Polly Matzinger’s “danger model” finds its predicted danger-denoting self moieties

RESUMEN

La teoría de la “alarma” (danger) es un conjunto de postulados formalmente propuestos por Polly Matzinger hace quince años. Como teoría surgió para explicar la aparición de respuesta inmunitaria en ausencia de infección. Ha sido una teoría provocadora al proponer que el sistema inmunitario no ha evolucionado para discernir entre lo propio y lo extraño, sino para responder frente a aquello que está causando daño tisular. La propuesta del modelo coincidió en el tiempo con el descubrimiento de la potenciación de la respuesta inmunitaria por patrones moleculares presentes en microorganismos. Charles Janeway y sus colaboradores propusieron que la situación de infección se detecta mediante receptores innatos para patrones estructurales de biomoléculas microbiológicas que están ausentes en organismos superiores sanos. Se descubrió que estos agentes estimulan a las células presentadoras de antígeno para proporcionar a los linfocitos T señales coestimuladoras complementarias para las que reciben al reconocer el antígeno. La coestimulación sería crítica para que la respuesta inmunitaria se ponga en marcha y se sostenga en el tiempo. La teoría del “danger” postula la existencia de moléculas endógenas liberadas o modificadas por la destrucción o daño tisular que pueden hacer sonar la alarma en condiciones de asepsia. Hay varios hallazgos experimentales recientes que apuntan que una serie demoléculas cumplen estas condiciones La proteína nuclear HMGB-1, el ácidoúrico, el interferon-α, el ATP extracelular, chaperonas de la familia de proteínas de stress térmico, dominios alternativos de la fibronectina y ácidos nucleicos endógenos. Algunos de estos agentes son detectados por los mismos receptores tipo Toll que detectan los patrones de biomoléculas de microbios. La identificación de estos mecanismos moleculares presta apoyo experimental a la teoría del “danger”, y sus implicaciones tienen extraordinaria importancia en inmunología tumoral y en transplante (AU)

ABSTRACT

The “danger theory” is a set of postulates formally proposed by Polly Matzinger fifteen years ago. As a theory, it explains how it is possible that immune responses take place without infection. It provokingly proposed that the immune systems have not evolved for self/non-self discrimination, but to respond against what is causing tissue damage. The proposal of the “danger model” coincided in time with the discovery of the immune potentiating effects of microbial molecular patterns. Charles Janewayet al. proposed that infection would be detected by innate receptors for microbiological biomolecules that are either absent or different in mammals. These agents were found to stimulate antigen presenting cells in such a way that would provide T lymphocytes with appropriate costimulatory molecules that critically complement the signals raised by antigen recognition. This was considered absolutely critical to ignite and sustain immune responses. The danger theory predicted the existence of endogenous molecules released or modified by danger that would act in a similar fashion to the microbial molecular patterns on dendritic cell costimulatory functions. Recent evidence points to various molecules capable of sounding the alarm in aseptic conditions. These include the nuclear protein HBGM-1, uric acid, Interferon-α, chaperones of the heat shockprotein family, alternatively spliced domains of fibronectin, and self nucleicacids. Some of these agents act through the same Toll like receptors involved in microbial pattern recognition. Identification of these mechanisms provides molecular support for the danger theory and has an extraordinary importance for tumor and transplantation immunology (AU)