Overproduction of altered VLDL in an insulin-resistance rat model: influence of SREBP-1c and PPAR-X / Sobreproducción de VLDL alteradas en un modelo de insulinorresistencia de rata: influencia de SREBP-1c y PPAR-x

ABSTRACT

Background: In insulin-resistance, VLDL presents alterations that increase its atherogenic potential. The mechanism by which insulin-resistance promotes the production of altered VLDL is still not completely understood. The aim of this study was to evaluate the relationship between the expression of sterol regulatory element binding protein 1c (SREBP-1c) and of peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α), with the features of composition and size of VLDL in an insulin-resistance rat model induced by a sucrose rich diet (SRD). Methods: The study was conducted on 12 male Wistar rats (180 g) receiving SRD (12 weeks) and 12 controls. Lipid profile, free fatty acids, glucose, and insulin were measured. Lipid content in liver and visceral fat were assessed. Isolated VLDL (d < 1.006 g/ml) was characterized by its chemical composition and size by HPLC. The respective hepatic expression of SREBP-1c and PPAR-α was determined (Western blot). Results: As expected, SRD had elevated triglycerides (TG), free fatty acids and insulin levels, and decreased HDL-cholesterol (p < 0.05), together with augmented hepatic and visceral fat (p < 0.05). SRD showed higher VLDL total mass - with increased TG content - and predominance of large VLDL (p < 0.05). SRD showed an increase in SREBP-1c (precursor and mature forms) and decreased PPAR-α expression (p < 0.045). SREBP-1c forms were positively associated with VLDL total mass (p < 0.04), VLDL-TG% (p < 0.019), and large VLDL% (p < 0.002). On the other hand, PPAR-α correlated negatively with VLDL total mass (p = 0.05), VLDL-TG% (p = 0.005), and large VLDL% (p = 0.002). Conclusions: Insulin-resistance, by coordinated activation of SREBP-1c and reduction of PPAR-α, could promote the secretion of larger and TG over-enriched VLDL particles, with greater atherogenic capacity

RESUMEN

Introducción: En la insulinorresistencia, la VLDL presenta alteraciones que aumentan su potencial aterogénico. El mecanismo por el cual la insulinorresistencia promueve la producción de VLDL alteradas aún no se comprende completamente. Objetivo: evaluar la relación entre la expresión de la proteína ligadora de elementos reguladores de esteroles-1c (SREBP-1c) y de los receptores activados por factores de proliferación peroxisomal-α (PPAR-α) con las características de composición y tamaño de VLDL en un modelo animal de insulinorresistencia inducida por dieta rica en sacarosa (DRS). Métodos: Estudiamos 12 ratas macho Wistar (180 g) que recibieron DRS (12 semanas) y 12 controles. Se midieron el perfil lipídico, los ácidos grasos libres, la glucosa y la insulina. Se cuantificaron el contenido lipídico hapático y la grasa visceral. Se caracterizó la VLDL aislada (d < 1,006 g/ml) en composición química y tamaño (HPLC). Se determinó la expresión hepática de SREBP-1c y PPAR-α (Western-blot). Resultados: Esperadamente, el grupo DRS presentó elevación de triglicéridos (TG), ácidos grasos libres e insulina y disminución de colesterol-HDL (p < 0,05), junto con incremento de grasa hepática y visceral (p < 0,05). La DRS mostró una mayor masa total de VLDL —con mayor contenido de TG— y predominio de VLDL grandes (p < 0,05). DRS presentó expresión incrementada de SREBP-1c (precursor y maduro) y disminuida de PPAR-α (p < 0,045). Ambas formas de SREBP-1c se correlacionaron positivamente con masa total de VLDL (p < 0,04), TG%-VLDL (p < 0,019) y VLDL-grande % (p < 0,002). Mientras que PPAR-α se correlacionó negativamente con masa total de VLDL (p = 0,05), TG %-VLDL (p = 0,005) y VLDL-grande % (p = 0,002). Conclusiones: La insulinorresistencia, mediante una coordinada activación de SREBP-1c y reducción de PPAR-α, promovería la secreción de partículas de VLDL grandes y sobreenriquecidas en TG, con mayor capacidad aterogénica