Expresividad variable de una mutación fundadora en el gen EIF2AK4 en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar hereditaria. Impacto en la supervivencia / Variable expressivity of a founder mutation in the EIF2AK4 gene in hereditary pulmonary veno-occlusive disease and its impact on survival

RESUMEN

Introducción y objetivos: La enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) hereditaria se relaciona con mutaciones bialélicas en EIF2AK4 y se ha descrito una mutación fundadora en pacientes ibéricos de etnia gitana con EVOP familiar. Los objetivos son la caracterización fenotípica y el análisis de supervivencia de pacientes ibéricos de etnia gitana con EVOP familiar portadores de la mutación fundadora p.Pro1115Leu en EIF2AK4, según su tolerancia clínica a vasodilatadores pulmonares (VDP). Estudio genético familiar y análisis de factores socioculturales de la etnia con potencial impacto en la propagación de la enfermedad. Métodos: Estudio observacional de pacientes de etnia gitana con EVOP familiar incluidos en el Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar. Se realizó estudio genético de EIF2AK4 a casos afectados y familiares (noviembre 2011-julio 2016) y estudio histopatológico pulmonar en caso de trasplante pulmonar o fallecimiento. Los pacientes se clasificaron en tolerantes y no tolerantes a VDP, comparando sus características basales y la supervivencia libre de fallecimiento o el trasplante. Resultados: Se estudió a 18 pacientes (9 casos índice y 9 familiares afectados). Se halló la mutación fundadora en homocigosis en EIF2AK4 en todos ellos y en 2 familiares sanos, y en heterocigosis en el 34,2% de familiares sanos. Se observó elevada consanguineidad, edad joven de reproducción con multiparidad y pronóstico sombrío de nuestra cohorte existiendo diferencias significativas entre pacientes tolerantes y no tolerantes. Conclusiones: Se describen 2 fenotipos de EVOP hereditaria en etnia gitana según tolerancia a VDP e histología pulmonar, con impacto pronóstico y distribución familiar. Destacamos el papel de la consanguineidad en la propagación de la enfermedad y una alta rentabilidad del cribado genético familiar (AU)

ABSTRACT

Introduction and objectives: Hereditary pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) has been associated with biallelic mutations in EIF2AK4 with the recent discovery of a founder mutation in Iberian Romani patients with familial PVOD. The aims of this study were phenotypical characterization and survival analysis of Iberian Romani patients with familial PVOD carrying the founder p.Pro1115Leu mutation in EIF2AK4, according to their tolerance to pulmonary vasodilators (PVD). Familial genetic screening was conducted, as well as assessment of sociocultural determinants with a potential influence on disease course. Methods: Observational study of Romani patients with familial PVOD included in the Spanish Registry of Pulmonary Arterial Hypertension. Genetic screening of EIF2AK4 was performed in index cases and relatives between November 2011 and July 2016 and histological pulmonary examination was carried out in patients who received a lung transplant or died. The patients were divided into 2 groups depending on their tolerance to PVD, with comparison of baseline characteristics and survival free of death or lung transplant. Results: Eighteen Romani patients were included 9 index cases and 9 relatives. The biallelic founder mutation in EIF2AK4 was found in all affected cases and 2 unaffected relatives. Family screening showed 34.2% of healthy heterozygotes, high consanguinity, young age at childbirth, and frequent multiparity. Prognosis was bleak, with significant differences depending on tolerance to PVD. Conclusions: We describe 2 phenotypes of hereditary PVOD depending on tolerance to PVD, with prognostic impact and familial distribution. Consanguinity may have a negative impact on the transmission of PVOD, with familial genetic screening showing high effectiveness (AU)