Características químicas, mecanismo de acción y actividad antiviral de darunavir / Chemical characteristics, mechanism of action and antiviral activity of darunavir

RESUMEN

Darunavir es el resultado de una amplia y profundainvestigación en el campo de la farmacología del bloqueode la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana(VIH). Se trata de un inhibidor de la proteasa (IP) nopeptídico, con una estructura química distinta que,confiriéndole una mayor y mejor afinidad por la diana yuna mayor estabilidad frente a su disociación, lo hace máspotente que el resto de los IP conocidos.Sus características farmacocinéticas exigen lacoadministración de dosis bajas de ritonavir y permitenbien la administración oral (preferentemente con lascomidas), la administración una vez al día frente a cepasdel VIH no resistentes y una dosificación cómoda en muyvariadas situaciones, incluyendo las insuficiencias renal yhepática leves-moderadas.Su potencial de interacciones farmacológicas se asumefácilmente y puede administrarse sin ajuste de dosis concasi todos los antirretrovirales, excepto maraviroc,lopinavir, saquinavir y tipranavir. Tampoco hay problemasde antagonismo farmacodinámico con ninguno de ellos.Las dosis citotóxicas están muy por encima de las dosisterapéuticas, lo que le otorga un amplio margen deseguridad.Su espectro de acción es muy amplio, y resulta eficazfrente a todos los subtipos del VIH-1 y frente al VIH-2, yactúa bien en las líneas celulares mononucleares ymonociticomacrofágicas. Además, es activo frente a lamayoría de los VIH resistentes al resto de los IP, y surobustez frente a los mecanismos conocidos de resistenciadel VIH es también superior al del resto de los IPdisponibles, de tal manera que la inducción y selección demutaciones que confieren resistencia a este fármacoparece ser más lenta y difícil, lo que le podría permitirmantener su efecto antiviral inalterado durante largosperíodos(AU)

ABSTRACT

Darunavir is the result of wide and in-depth investigationinto HIV protease inhibitors (PIs). This drug is a nonpeptidePI, with a distinct chemical structure that, byconferring it drug with enhanced binding affinity and aslower dissociation rate, makes it more potent than theremaining PIs developed to date.Because of its pharmacokinetic characteristics, darunavirmust be coadministered with low doses of ritonavir.Furthermore, these characteristics allow oraladministration (preferably with meals), once-dailyadministration in non-resistant HIV strains, and a lesscomplicated treatment regimen with improvedconvenience in highly varied contexts, including mild-tomoderaterenal and hepatic impairment.The potential of darunavir for pharmacological interactionsis highly acceptable and this drug can be administeredwithout dose adjustments with almost all antiretroviralagents except maraviroc, lopinavir, saquinavir andtipranavir. There are no problems of pharmacodynamicantagonism with any of these drugs.Cytotoxic doses are well above therapeutic doses,providing a wide safety margin.The spectrum of action is very wide, and darunavir iseffective against all subtypes of HIV-1 and against HIV-2and acts well in mononuclear and monocyte/macrophagecell lines. Darunavir is also active against most HIV strainsresistant to the remaining PIs and the robustness of thisdrug against the known mechanisms of resistance of HIVis also superior to that of the other available PIs.Consequently, the induction and selection of mutationsconferring resistance to this drug may be slower and moredifficult, resulting in its antiviral effect remainingunchanged for prolonged periods(AU)