La obesidad inducida por dieta alta en grasas modifica el patrón de metilación del promotor de la leptina en la rata / High fat diet-induced obesity modifies the methylation pattern of leptin promoter in rats

ABSTRACT

Leptin is an adipokine involved in body weight and food intake regulation whosepromoter region presents CpG islands that could be subject to dynamic methylation.This methylation process could be affected by environmental (e.g. diet) or endogenous(e.g., adipocyte differentiation, inflammation, hypoxia) factors, and could influenceadipocyte leptin gene expression. The aim of this article was to study whether ahigh-energy diet may affect leptin gene promoter methylation in rats. A group ofeleven male Wistar rats were assigned into two dietary groups, one fed on a controldiet for 11 weeks and the other on a high-fat cafeteria diet. Rats fed a high-energy dietbecome overweight and hyperleptinemic as compared to the controls. DNA isolatedfrom retroperitoneal adipocytes was treated with bisulfite and a distal portion of leptinpromoter (from -694 to -372 bp) including 13 CpG sites was amplified by PCRand sequenced. The studied promoter portion was slightly more methylated in thecafeteria-fed animals, which was statistically significant (p<0.05) for one of the CpGsites (located at the position –443). In obese rats, such methylation was associated tolower circulating leptin levels, suggesting that this position could be important in theregulation of leptin gene expression, probably by being a target sequence of differenttranscription factors. Our findings reveal, for the first time, that leptin methylationpattern can be influenced by diet-induced obesity, and suggest that epigenetic mechanismscould be involved in obesity by regulating the expression of important epiobesigenicgenes(AU)

RESUMEN

La leptina es una adipoquina implicada en laregulación del peso corporal y la ingesta energéticacuya región promotora presenta islasCpG que podrían ser metiladas dinámicamente.Este proceso de metilación podría verseafectado por factores ambientales, como ladieta, o endógenos, como la diferenciación adipocitaria,inflamación o hipoxia, y podríainfluir en la expresión de leptina por parte delos adipocitos. El objetivo de este artículo esestudiar si una dieta alta en grasa podría afectara la metilación del promotor de la leptina enratas. Un grupo de once ratas Wistar machofue dividido en dos subgrupos, uno alimentadocon dieta control durante 11 semanas y el otrocon dieta alta en grasa (dieta de cafetería). Lasratas alimentadas con la dieta rica en grasa presentaronsobrepeso e hiperleptinemia. El ADNaislado de los adipocitos retroperitoneales fuetratado con bisulfito y una porción distal delpromotor de la leptina (de la base -694 a la -372), conteniendo 13 sitios CpG, fue amplificadapor PCR y secuenciada. Esta región delpromotor apareció ligeramente más metiladaen los animales alimentados con dieta de cafetería,lo cuál fue especialmente significativo (p<0,05) para uno de los sitios CpG (en la posición-443). En las ratas obesas, la metilación seasoció a una disminución de los niveles de leptinacirculante, lo que sugiere que esta posiciónpodría ser importante en la regulación de laexpresión génica de esta adipoquina, probablementepor ser una secuencia diana de diferen-tes factores de transcripción. Nuestros resultados,por primera vez, ponen de manifiesto queel patrón de metilación del promotor de la leptinapuede estar influido por la obesidad inducidapor la dieta, y sugieren que los mecanismosepigenéticos podrían estar implicados enla reciente pandemia de obesidad mediante laregulación de la expresión de importantesgenes epiobesigénicos(AU)