Extrapolation of survival curves in health: a methodological approach for direct fitting to aggregated data / Extrapolação de dados curvas de sobrevida em saúde: uma abordagem metodológica ajuste direto com dados agregados

ABSTRACT

Introduction: Economic evaluation models often adopt long time horizons, making it necessary to extrapolate data from clinical research for economic evaluation models. The common methodological proposals available are strongly based on individual patient data (IPD), a scenario not always feasible for the daily routine of the Health Technology Assessment (HTA). Thus, the objective of this study was to propose a method for extrapolation with survival curves with direct fitting to aggregated data. Methods: The case study consisted of the application of parametric models of survival analysis with the main recommended distributions exponential, Weibull, log-normal, log-logistics, generalized gamma and Gompertz. The models were adjusted to data from a randomized clinical trial testing therapies (anastrozole and fulvestrant) in the context of metastatic breast cancer with 10 years of follow-up on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). After making the adjustments to the individualized data, obtained by contacting the authors, we sought to validate the application of the adjustment to the aggregated data using nonlinear regressions and optimization algorithms. Both methods were compared in terms of visual inspection and quality of fit (Akaike Information Criteria ­ AIC and Bayesian Information Criteria ­ BIC). Results: In the two treatment arms, the Weibull and generalized gamma distributions were the ones that best fitted the OS data, both in the individualized and in the aggregated approach, according to statistical and visual inspection criteria. For PFS, log-logistic and log-normal curves were used for anastrozole. In the case of fulvestrant, the best choices would be the log-normal and generalized gamma curves for the individualized data and Gompertz and generalized gamma curves for the aggregated data. In terms of visual inspection, the difference was barely perceptible between the use of the individualized and aggregated models. Conclusion: Direct fitting data with survival curves to aggregated data is feasible. Despite differences in the choice of some curves, visual inspection suggests that it is unlikely that these differences have an impact on decision making. The algorithm presented here may be useful in situations where access to IPD is not possible.

RESUMO

Introdução: Os modelos de avaliação econômica frequentemente adotam longos horizontes temporais. Contudo, a pesquisa clínica geralmente tem um curto tempo de seguimento dos participantes, tornando-se necessária a extrapolação de dados para alimentar os modelos de avaliação econômica. As propostas metodológicas disponíveis trabalham fortemente com os dados em sua forma individualizada, cenário nem sempre factível ao cotidiano da Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS). Assim, o objetivo deste estudo foi replicar um método para extrapolação com curvas de sobrevida aplicável a dados agregados. Métodos: O estudo de caso consistiu nas aplicações de modelos paramétricos de análise de sobrevivência com as principais distribuições recomendadas Exponencial, Weibull, Log-normal, Log-logística, Gama generalizada e Gompertz. Os modelos foram ajustados aos dados de um ensaio clínico randomizado de duas terapias (anastrozol e fulvestranto) no contexto do câncer de mama metastático com 10 anos de seguimento nos desfechos de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Após a condução dos ajustes aos dados individualizados, obtidos mediante contato com os autores, buscou-se validar a aplicação do ajuste aos dados agregados com uso de regressões não lineares e algoritmos de otimização. Ambos os métodos foram comparados em termos de inspeção visual e qualidade do ajuste (Akaike Information Criteria ­ AIC). Resultados: Na verificação da aplicação no estudo de caso nos dados dos dois braços de tratamentos, as distribuições Weibull e gama generalizada foram as que melhor se ajustaram aos dados de SG, seja na abordagem individualizada quanto na agregada, segundo critérios estatísticos e de inspeção visual. Para a SLP foram as curvas log-logística e log-normal para o anastrozol. No caso do tratamento com fulvestranto, as melhores escolhas seriam as curvas log-normal e gama generalizada para os dados individualizados e Gompertz e gama generalizada nos dados agregados. Em termos de inspeção visual, a diferença foi pouco perceptível entre o uso do modelo individualizado e agregado. Conclusão: O ajuste de dados com curvas de sobrevida a dados agregados se mostra factível. Apesar de diferenças na escolha algumas curvas, a inspeção visual sugere que é pouco provável que estas diferenças tenham impacto para a tomada de decisão. O algoritmo aqui apresentado pode ser útil nas situações de impossibilidade de acesso aos dados individualizados.