Estudo prospectivo da incidência, das características clínico-patológicas e da hiperalgesia na síndrome mão-pé induzida por capecitabina

RESUMO

INTRODUÇÃO: A capecitabina (CAP) é uma fluoropirimidina oral cuja toxicidademais comum é a síndrome mão-pé (SMP), caracterizada pela presença de disestesia, eritema e dor na região palmo-plantar. Apesar de a SMP acometer metade dos pacientes que utilizam a droga, pouco se sabe sobre seu mecanismo fisiopatogênico. OBJETIVO: Avaliar prospectivamente a incidência, as características clínicopatológicas e a hiperalgesia da SMP em pacientes tratados com CAP em monoterapia. MATERIAL E MÉTODOS: Foram incluídos 35 doentes com câncer de mama ou colorretal metastático. Os doentes foram tratados com CAP na dose de 2500 mg/m2/dia até máxima resposta ou toxicidade e acompanhados prospectivamente. A quantificação da resposta hiperalgésica cutânea foi realizada através da aferição do limiar mecânico da dor (LMD) com um analgesímetro digital do tipo von Frey antes do início de cada ciclo de tratamento. Os pacientes que apresentaram SMP de grau 2 ou 3 foram submetidos a biópsia cutânea palmar com punch de 4 mm, que foi comparada com amostras de cadáveres. As peças foram estudadas em hematoxilinaeosinae submetidas a pesquisa da expressão de IL-1, TNF-a, iNOS, substância P (SP)e CGRP por imunoistoquímica. RESULTADOS: 56% dos doentes tiveram toxicidade grau 3 ou 4, e 63% tiveram de ser submetidos a reduções da dose do quimioterápico. Nos pacientes com SMP houve uma redução média do LMD de 17,8% em relação aobasal, enquanto os doentes sem SMP apresentaram redução de 2,8% (p=0,014). A alteração do LMD foi tanto maior quanto mais intensas as manifestações clínicas, à exceção da síndrome grau 3. Observou-se uma associação entre o desenvolvimento de SMP e a presença de benefício clínico com a terapia (65% vs. 0%; p<0,001), assim como com uma maior sobrevida livre de progressão (7,7 meses vs. 1,9 mês; p=0,042). As peças de pacientes com SMP exibiram alterações inflamatórias, necrose de queratinócitos, espongiose, acantólise, disqueratose e degeneração hidrópica focal, enquanto...

ABSTRACT

INTRODUCTION: The most important adverse effect of capecitabine (CAP), an oral fluoropyrimidine, is the development of hand-foot syndrome (HFS), which is characterized by dysestesia, erythema and pain on the the palms and soles areas. Although described in half the patients treated with CAP, little is known about HFS pathogenesis. OBJECTIVE: To evaluate prospectively the incidence, the clinicalpathological characteristics and the hyperalgesia of HFS in patients on CAP monotherapy. MATERIAL AND METHODS: 35 patients with metastatic colorectal or breast cancer were included. The patients were treated with CAP at the dose of 2500 mg/m2/day until maximal response or toxicity and were followed prospectively. The cutaneous hyperalgesic response was quantified by the measurement of mechanical pain threshold (MPT) with a von Frey electronic analgesimeter beforeeach chemotherapy cycle. The patients that developed grade 2 or 3 HFS weresubmitted to palm biopsy with a 4-mm punch, which was compared to autopsysamples. The biopsies were studied in hematoxyllin-eosin stain and submitted to analysis of IL-1, TNF-a, iNOS, substance P (SP) and CGRP immunohistochemical expression. RESULTS: 56% of the patients had grade 3-4 adverse events, and 63% had to be submitted to dose reductions. The MPT of HFS patients had a mean duction of 17.8% compared to basal, while patients without HFS had a reduction of 2.8% (p=0.014). The change in MPT was higher as the clinical signs of HFS were more intense, with the exception of grade 3 HFS. There is a association between HFS development and the presence of clinical benefit with CAP (65% vs. 0%; p<0,001), as well as with longer progression free survival (7.7 months vs. 1.9 month; p=0.042).Pathologically, HFS patients had inflammatory changes, keratinocyte necrosis, spongiosis, acantholysis, dyskeratosis and focal hydropic degeneration, whereas no significant alterations were found in control group. It was detected hyperexpression of...