A atuação da proteína quinase dependente de dsRNA (PKR) no desenvolvimento de tumor de cólon em camundongos obesos / The role of dsRNA dependent protein kinase (PKR) on colon tumor development in obese mice

RESUMO

Embora a obesidade seja reconhecida como importante causa de diabetes e doença cardiovascular, a associação entre obesidade e diferentes tipos de câncer tem recebido muito menos atenção. A associação entre obesidade e o desenvolvimento de câncer de cólon representa um dos principais avanços conceituais na patogênese do câncer de cólon da última década. Recentemente a atuação da inflamação subclínica da obesidade na carcinogênese ganhou destaque. Mecanisticamente acredita-se que a obesidade atue como promotor tumoral, e seus efeitos pró-tumorigênicos dependam principalmente da resposta inflamatória de baixo grau ocasionada pela obesidade que envolve a produção de citocinas inflamatórias e pró-tumorigênicas (TNF e IL-6). Uma das principais características da inflamação induzida por obesidade é a infiltração de macrófagos no tecido adiposo, produzindo citocinas inflamatórias e outros mediadores que interferem na sinalização insulínica. Inflamação e estresse de retículo que são conectadas em diversos níveis, são sistemas adaptativos de curto período de expressão necessárias para a função e sobrevivência do organismo, e ambas são prejudiciais quando ativadas cronicamente. Neste sentido, a ativação da PKR durante a inflamação e posterior ativação de JNK pela PKR, também interfere e prejudica a via de sinalização da insulina. A relação entre o câncer de cólon e obesidade pode ser devido a ação, em nível molecular, da inflamação subclínica de baixo grau e ao estresse celular causado por essa sinalização inflamatória. Sendo a PKR responsiva à sinalização inflamatória e também à via insulínica em outros tecidos, e relacionada à carcinogênese e à progressão em diversos tipos de câncer, a investigação de sua participação é relevante a medida que propicia o entendimento da fisiopatologia molecular de tumores de cólon...

ABSTRACT

Although obesity is recognized as a major cause of diabetes and cardiovascular disease, the association between obesity and different types of cancer has received much less attention. The association between obesity and the development of colon cancer is one of the major conceptual advances in the pathogenesis of colon cancer in the last decade. Recently the role of subclinical inflammation in obesity and in carcinogenesis gained prominence. Mechanistically it is believed that obesity acts as a tumor promoter, and their pro-tumorigenic effects depend mainly on low-grade inflammatory response caused by obesity, involving the production of inflammatory and pro-tumorigenic cytokines (TNF and IL-6). A key feature of obesity-induced inflammation is the infiltration of macrophages in adipose tissue, producing inflammatory cytokines and other mediators that interfere with insulin signaling. Reticulum stress and inflammation are connected on many levels and work as short period adaptive systems required for the function and survival of the organism, and both are detrimental when chronically activated. In this regard, the activation of PKR during inflammation and subsequent activation of JNK by PKR also interferes and impairs insulin signaling pathway. Thus, PKR can form a metabolically active inflammatory complex which then becomes part of the of insulin pathway and of the pathogens response pathway and control of translation sensible to nutrients. The relationship between colon cancer and obesity may be due to action at the molecular level, subclinical low-grade inflammation and cellular stress caused by this inflammatory signaling. PKR is responsive to inflammatory signaling and also to the insulin pathway in other tissues, and related to carcinogenesis and progression in several types of cancer. Thus, investigation of it's participation is relevant as it provides the understanding of the molecular pathophysiology of colon tumors...