Estabilidad de la hidroxocobalamina en agua para inyección como antídoto contra cianuros. Elaborado de Farmacia Militar / Stability of hydroxocobalamin in water for injection as cyanide antidote

RESUMEN

Introducción: Los cianuros han sido utilizados como agentes de guerra química, y hoy se consideran una amenaza terrorista real. Son también la principal causa de muerte en la intoxicación por inhalación de humo de incendios en espacios cerrados. El éxito en el tratamiento de la intoxicación depende de la rapidez con la que se administren los antídotos, y con la que estos fijen el ión cianuro. La hidroxocobalamina parece ser un antídoto más apropiado que el nitrito sódico para el tratamiento empírico de la intoxicación por inhalación de humo y otras supuestas intoxicaciones por cianuros en el ámbito extra-hospitalario. Se ha estudiado la estabilidad de la hidroxocobalamina en agua para inyección a la dosis como antídoto contra cianuros y en cuatro tipos de envases diferentes. Material y Métodos: La solución inyectable se preparó por vía aséptica sin esterilización terminal, y según las especificaciones de la monografía oficial de la farmacopea de los Estados Unidos. Los cuatro tipos de envase primario utilizados fueron ampollas de vidrio, bolsas y viales de polipropileno semirígido, y viales de plástico rígido fabricados en un copolímero olefínico complejo (COC). La determinación del contenido en hidroxocobalamina de las soluciones bajo estudio en función del tiempo, conservadas a 4º C, 25º C y 37º C, se llevó a cabo mediante cromatografía líquido-líquido de alta resolución y espectroscopia de absorción molecular. Se han utilizado otras técnicas analíticas complementarias para caracterizar la solución. Resultados: A 4º C el contenido en hidroxocobalamina de las muestras estudiadas permaneció invariable (media 99,81% ± 0,69%; p = 0,95; n = 7; t = 472 días). Resultados muy similares se obtuvieron para las muestras a 25º C (media 100,85% ± 1,79%; p = 0,95; n = 6; t = 353 días). A 37º C se produce una ligera disminución en el contenido en hidroxocobalamina de la solución envasada en ampollas (media = 92,87% ± 6,08%; p = 0,95; n = 4; t = 472 días). La solución envasada en bolsas de polipropileno sufrió un efecto de concentración por pérdida de agua a través del envase. En los dos tipos de viales estudiados el contenido en hidroxocobalamina de la solución se mantuvo en el rango de aceptación especificado en la farmacopea 102,09% ± 0,47% a 4º C y 102,35% ± 0,60% a 37º C para los viales COC; 101,64% ± 2,16% a 4ºC y 101,19 ± 1,75% a 37º C, para los viales de polipropileno (p = 0,95). El autoclavado de la solución a 115ºC durante 30 minutos redujo el porcentaje de hidroxocobalamina a valores fuera del rango de conformidad (95-115%). Conclusiones: La solución inyectable de cloruro de hidroxocobalamina en agua para inyección a la concentración indicada como antídoto N.B.Q. contra cianuros, lista para administrar, es estable a temperaturas inferiores a 25º C, al menos durante un periodo de 15 meses. Por su inercia química y propiedades físicas, los viales de polipropileno constituyen el envase más adecuado para esta solución, que no puede ser autoclavada, y debe ser preparada por vía aséptica sin esterilización terminal (AU)

ABSTRACT

Background: Cyanide has been used as an agent for chemical warfare, and today it is also a credible terrorism threat agent. Cyanide poisoning is the first cause of death in victims of smoke inhalation from enclosed space fires. Successful treatment for acute cyanide poisoning depends upon rapid antidotes administration, and fixation of the cyanide ion by antidotes. Hydroxocobalamin seems to be a more appropriate antidote than sodium nitrite for empiric treatment of smoke inhalation and other suspected cyanide intoxication victims in the out-of-hospital setting. Stability of hydroxocobalamin in water for injection at cyanide antidote dose has been studied throughout the time and in four types of containers. Methods: The parenteral solution was prepared by aseptic procedures without terminal sterilization, and according to the United States Pharmacopoeia (USP) specifications. Four types of primary containers were used glass ampoules, semi-rigid polypropylene bags and vials, and rigid plastic vials made of COC. Hydroxocobalamin content and other parameters from the studied solutions, conserved at 4º C, 25º C and 37º C was carried out using molecular spectrometry, liquid-liquid chromatography and others assays. Results: A 4º C the hydroxocobalamin content in the studied samples was invariable (mean 99,81% ± 0,69%; p = 0,95; n = 7; t = 472 days). Very similar results were obtained for samples at 25º C (mean 100,85% ± 1,79%; p = 0,95; n = 6; t = 353 days). At 37º C there was an small decrease in the ampoules hydroxocobalamin content (mean = 92,87% ± 6,08%; p = 0,95; n = 4; t = 472 days). The solution in polypropylene bags suffered a concentration due to water permeation through the container. Both types of vials had hydroxocobalamin contents in the USP specifications (95-115%). Steam sterilization at 115º C for 30 minutes turned hydroxocobalamin content out of specifications. Conclusion: The parenteral solution of hydroxocobalamin in water for injection at the dose of NBC cyanide antidote, ready to use, is stable at temperature below 25ºC, at least for 15 months. Because of the chemical inertia and physical properties, the polypropylene vials are the more appropriated containers for this parenteral solution, which has to be prepared by aseptic procedures without terminal sterilization (AU)