Discovery of a biaryl cyclohexene carboxylic acid (MK-6892): a potent and selective high affinity niacin receptor full agonist with reduced flushing profiles in animals as a preclinical candidate.

Shen, Hong C; Ding, Fa-Xiang; Raghavan, Subharekha; Deng, Qiaolin; Luell, Silvi; Forrest, Michael J; Carballo-Jane, Ester; Wilsie, Larissa C; Krsmanovic, Mihajlo L; Taggart, Andrew K; Wu, Kenneth K; Wu, Tsuei-Ju; Cheng, Kang; Ren, Ning; Cai, Tian-Quan; Chen, Qing; Wang, Junying; Wolff, Michael S; Tong, Xinchun; Holt, Tom G; Waters, M Gerard; Hammond, Milton L; Tata, James R; Colletti, Steven L

Shen, Hong C; Ding, Fa-Xiang; Raghavan, Subharekha; Deng, Qiaolin; Luell, Silvi; Forrest, Michael J; Carballo-Jane, Ester; Wilsie, Larissa C; Krsmanovic, Mihajlo L; Taggart, Andrew K; Wu, Kenneth K; Wu, Tsuei-Ju; Cheng, Kang; Ren, Ning; Cai, Tian-Quan; Chen, Qing; Wang, Junying; Wolff, Michael S; Tong, Xinchun; Holt, Tom G; Waters, M Gerard; Hammond, Milton L; Tata, James R; Colletti, Steven L.

Afiliación

Shen HC; Department of Medicinal Chemistry, Merck Research Laboratories,Merck & Co, Inc, Rahway, New Jersey 07065-0900, USA. mail: hong_shen@merck.com

J Med Chem ; 53(6): 2666-70, 2010 Mar 25.

Article en En | MEDLINE | ID: mdl-20184326

ABSTRACT

ABSTRACT

Biaryl cyclohexene carboxylic acids were discovered as full and potent niacin receptor (GPR109A) agonists. Compound 1e (MK-6892) displayed excellent receptor activity, good PK across species, remarkably clean off-target profiles, good ancillary pharmacology, and superior therapeutic window over niacin regarding the FFA reduction versus vasodilation in rats and dogs.

Asunto(s)

Ácidos Carboxílicos/farmacología; Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/farmacología; Ciclohexenos/química; Descubrimiento de Drogas; Oxadiazoles/farmacología; Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas; Animales; Área Bajo la Curva; Unión Competitiva; Células CHO; Ácidos Carboxílicos/química; Ácidos Carboxílicos/farmacocinética; Cricetinae; Cricetulus; Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/química; Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/farmacocinética; Perros; Evaluación Preclínica de Medicamentos; Ácidos Grasos no Esterificados/sangre; Humanos; Tasa de Depuración Metabólica; Ratones; Ratones Endogámicos C57BL; Ratones Noqueados; Modelos Químicos; Estructura Molecular; Oxadiazoles/química; Oxadiazoles/farmacocinética; Ratas; Receptores Acoplados a Proteínas G/genética; Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo; Receptores Nicotínicos/genética; Receptores Nicotínicos/metabolismo; Relación Estructura-Actividad; Vasodilatación/efectos de los fármacos

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Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Oxadiazoles / Ácidos Carboxílicos / Ácidos Ciclohexanocarboxílicos / Receptores Acoplados a Proteínas G / Ciclohexenos / Descubrimiento de Drogas Tipo de estudio: Prognostic_studies Límite: Animals / Humans Idioma: En Revista: J Med Chem Asunto de la revista: QUIMICA Año: 2010 Tipo del documento: Article

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