Biomarcadores da transição epitélio-mesenquimal em desordens potencialmente malignas e carcinoma de células escamosas de língua oral / Biomarkers of epithelial-mesenchymal transition in potentially malignant disorders and squamous cell carcinoma of the oral tongue

RESUMO

Durante a carcinogênese oral, as células malignas adquirem um fenótipo agressivo que resulta em aumento da motilidade individual e na capacidade para invadir tecidos circunvizinhos. Para tanto, as células epiteliais malignas desenvolvem um processo regulatório e programado denominado transição epitélio-mesenquimal (TEM), que é crucial para aquisição deste fenótipo maligno agressivo. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da expressão imunoistoquímica de proteínas sinalizadoras da TEM em displasias epiteliais orais e em carcinomas de células escamosas de língua oral (CCELO), avaliando suas respectivas associações com parâmetros clínico-patológicos e de prognóstico. Inicialmente, objetivando obter uma compreensão aprofundada sobre o tema proposto, foram desenvolvidas duas revisões sistemáticas de literatura avaliando o papel da TEM como possível marcador de prognóstico em casos diagnosticados como displasia epitelial oral e o papel dos fatores de transcrição nuclear associados ao processo de TEM na regulação da plasticidade celular e no compartamento biológico em linhagens celulares de carcinoma de células escamosas em região de cabeça e pescoço. Para o estudo imunoistoquímico, foram selecionados 47 casos de displasias epiteliais orais e 41 casos diagnosticados como CCELO, nos quais foram analisados a imunoexpressão das proteínas Twist1, Snail1, E-caderina e N-caderina. Foram investigadas possíveis associações entre o padrão de expressão destas proteínas com a gradação histopatológica das displasias epiteliais e com os aspectos clínico-patológicos, recidiva e sobrevida em CCELO. Foram observados diferentes padrões de marcação entre os grupos analisados, observando-se uma perda significativa da expressão da E-caderina membranar em casos de CCELO em comparação aos casos de displasias epiteliais orais (p = <0.0001). Foi observado uma pior sobrevida global em casos com baixa expressão da E-caderina membranar (HR = 0.27; p = 0.033) e alta expressão do Twist1 citoplasmático (HR = 3.19; p = 0.010). Ao analisar isoladamente o parâmetro intensidade de expressão, foi observada associação entre a alta intensidade da N-caderina citoplasmática com a sobrevida global (HR = 4.93; p = 0.006). Nossos achados sugerem que a perda da expressão da E-caderina e o aumento da expressão da N-caderina e dos fatores de transcrição nuclear Twist1 e Snail1 estão associados ao desenvolvimento e progressão da carcinogênese oral. Isoladamente, a perda da expressão membranar da E-caderina e o aumento da expressão citoplasmática do Twist1 e da N-caderina foram associados a uma pior sobrevida (AU).

ABSTRACT

During oral carcinogenesis, malignant cells acquire an aggressive phenotype that results in increased individual motility and the ability to invade surrounding tissues. Therefore, malignant epithelial cells develop a regulatory and programmed process called epithelial-mesenchymal transition (EMT), which is crucial for the acquisition of this aggressive malignant phenotype. The aim of the present study was to investigate the role of immunohistochemical expression of EMT signaling proteins in oral epithelial dysplasias and oral squamous cell carcinomas of the tongue (OTSCC), evaluating their respective associations with clinicopathological and prognostic parameters. Initially, aiming to obtain a deeper understanding of the proposed topic, two systematic literature reviews were developed evaluating the role of EMT as a possible prognostic marker in cases diagnosed as oral epithelial dysplasia and the role of nuclear transcription factors associated with the MET process in regulation of cellular plasticity and biological behavior in head and neck squamous cell carcinoma cell lines. For the immunohistochemical study, 47 cases of oral epithelial dysplasias and 41 cases diagnosed with OTSCC were selected, in which the immunoexpression of Twist1, Snail1, E-cadherin and Ncadherin proteins were analyzed. Possible associations between the expression pattern of these proteins and the histopathological grading of epithelial dysplasias and with the clinicopathological aspects, recurrence and survival in OTSCC were investigated. Different staining patterns were observed between the analyzed groups, with a significant loss of membrane E-cadherin expression in cases of OTSCC compared to cases of oral epithelial dysplasias (p = <0.0001). Worse overall survival was observed in cases with low membrane E-cadherin expression (HR = 0.27; p = 0.033) and high cytoplasmic Twist1 expression (HR = 3.19; p = 0.010). When analyzing the expression intensity parameter alone, an association was observed between high cytoplasmic N-cadherin intensity and overall survival (HR = 4.93; p = 0.006). Our findings suggest that loss of E-cadherin expression and increased expression of N-cadherin and nuclear transcription factors Twist1 and Snail1 are associated with the development and progression of oral carcinogenesis. Alone, loss of membrane expression of E-cadherin and increased cytoplasmic expression of Twist1 and N-cadherin were associated with worse survival (AU).