O papel da proteína prion celular na regulação da resposta à insulina / The role of cellular prion protein in the regulation of insulin signaling

RESUMO

A proteína Príon Celular ou PrPc, é uma molécula de superfície celular responsável por desencadear várias cascatas de transdução de sinal emediar muitos processos fisiológicos como proteção contra apoptose,indução da proliferação, adesão celular entre outros. Devido à sua grandegama de efeitos, hoje se acredita que PrPc seja um organizador de plataformas lipídicas, ou lipid rafts, na membrana celular. O receptor deinsulina é uma proteína transmembrana também presente em plataformaslipídicas e, interessantemente, a ausência de componentes destasplataformas, como caveolinas, por exemplo, leva a uma deficiência naresposta a insulina. Desta maneira, acreditávamos que a ausência de PrPcpoderia levar a uma desregulação das plataformas lipídicas e a umasinalização ineficiente do receptor de insulina. De fato, pudemos observar ainfluência de PrPc no controle da glicemia sérica, através de experimentos com camundongos que fizeram ingestão de rações com conteúdo controlado de gordura. Foi possível verificar que camundongos deficientes para PrPc não possuem controle adequado da glicemia, de peso e dos níveis de insulina. Estes resultados foram confirmados em duas cepas diferentes de camundongos deficientes para PrPc. Por outro lado, camundongos que superexpressam PrPc apresentam controle adequado de glicemia por mais tempo que camundongos do tipo-selvagem quando alimentados com dietas de alta porcentagem de gordura, sugerindo que a superexpressão de PrPc promoveria uma resistência ao diabetes tipo II, com maior sensibilidade a insulina. As análises histológicas também mostraram que os animaisdeficientes para PrPc apresentam esteatose hepática mais acentuada doque os animais do tipo selvagem, assim como hipertrofia dos adipócitos...

ABSTRACT

The cellular prion protein or PrPc is a cell surface molecule responsible fortriggering various signal transduction cascades and mediate manyphysiological processes such as protection against apoptosis, inducingproliferation, cell adhesion, among others. Due to its wide range of effects, itis believed that PrPc is a lipid raft organizer in the cell membrane. The insulinreceptor is a transmembrane protein also present in lipid rafts. Interestingly,the absence of lipid rafts’s components as caveolins, for example, leads to adeficiency in insulin response. Thus, we believed that the absence of PrPccould lead to a dysregulation of lipid rafts and inefficient insulin receptorsignaling. In fact, we observed the influence of PrPc in the control of serumglucose, through experiments with mice that ingested diets with controlled fatcontent. We found that mice deficient for PrPc do not have adequate controlof blood glucose, weight gain and insulin levels. These results wereconfirmed in two different strains of PrPc knockout mice. On the other hand,mice overexpressing PrPc exhibit adequate control of blood glucose longerthan wild-type mice when fed with high fat chow, suggesting thatoverexpression of PrPc promote resistance to Type II diabetes, with greaterinsulin sensitivity. The histological analysis also showed that PrPc deficientmice exhibit more pronounced hepatic steatosis than wild-type animals, aswell as adipocyte hypertrophy, which is characteristic of obesity. However,throughout our studies with fibroblasts derived from mice deficient for PrPc,wild-type and overexpressing PrPc, we could not prove our initial hypothesisof change in insulin receptor activity. However, we observed that micedeficient for PrPc have lesser amounts of PPAR-y, a transcription factorinvolved in adipocyte differentiation that has influence on glucose regulation