Molecular basis of steroid-resistant nephrotic syndrome

RESUMEN

La identificación del defecto genético subyacente en algunos casos del síndromenefrótico córtico resistente (SRNS) ha sido clave en la comprensión de la patogeniadel síndrome nefrótico. La forma más severa de síndrome nefrótico hereditarioes el síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés (CNF). El gen causante,NPHS1, codifica para una nueva proteína, la nefrina que es una proteína transmembranaque pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y se expresaen el podocito a nivel del diafragma de hendidura. Usando el clonaje posicional,nuestro grupo identificó un gen, NPHS2, implicado en una entidad específica deSRNS familiar caracterizado por inicio temprano, córticoresistencia, y progresiónrápida a IRCT sin recidiva después del trasplante renal. NPHS2 codifica para unaproteína llamada podocina localizada en la parte citoplásmica del diafragma dehendidura. Se han descrito casos de esclerosis segmentaria y focal autosómica dominanteen adultos. Hasta la fecha han sido localizados dos genes causantes de esta entidad, uno en 19q13 y el segundo en 11q21-22. El primero se ha identificadocomo ACTN4, el gen que codifica para la proteína alfa-actinina 4. Otrosgenes implicados en el diafragma de hendidura y/o el síndrome nefrótico son laCD2-associated protein (CD2AP), FAT1, WT1, LMX1B, SMARCAL1. En conjunto,estos datos demuestran el papel clave del podocito en el desarrollo y mantenimientode la barrera glomerular de filtración y el papel crucial de los factores genéticosen el desarrollo del SRNS

ABSTRACT

The identification of the underlying gene defect in some cases of steroid resistantnephrotic syndrome (SRNS) has recently led to a critical breakthrough in theunderstanding of the pathogenesis of nephrotic syndromes.The more severe form of hereditary nephrotic syndromes is the congenital nephroticsyndrome of the Finnish type (CNF). The causative gene, NPHS1, encodesa novel protein, nephrin which is a transmembrane protein belonging to the immunoglobulinsuperfamily specifically expressed in the podocyte at the slit diaphragm.Using a positional cloning approach, our group identified a gene, NPHS2,involved in a specific entity of familial SRNS characterized by early onset, completesteroid-resistance, rapid progression to ESRD and no recurrence after renaltransplantation. NPHS2 encodes a novel membrane protein named podocin localizedat the cytoplasmic part of the slit diaphragm.Familial autosomal dominant cases of primary FSGS have been described inadulthood. Two corresponding genes have been mapped to date, one to 19q13and the second to 11q21-22. The former has been identified as ACTN4, the geneencoding the actin-binding protein, ��-actinin 4. Other genes involved in the slitdiaphragmor the nephrotic syndrome are CD2-associated protein (CD2AP), FAT1,WT1, LMX1B, SMARCAL1.Altogether, these data demonstrate the pivotal role of the podocyte in the developmentand the maintenance of the glomerular filtration barrier and the crucialrole of the genetic factors in the development of SRNS