Bioequivalencia e intercambio terapéutico de especialidades farmacéuticas: aplicación a ciclosporina en trasplante renal / Bioequivalence and therapeutic interchange of drugs: application to cyclosporin in kidney transplant

RESUMEN

Objetivo: Realizar un meta-análisis cuantitativo del criterio de bioequivalencia media entre Sandimmun® y Sandimmun Neoral® en pacientes con trasplante renal. Material y métodos: Se identificaron en Medline los ensayos clínicos que valoraban la bioequivalencia entre Sandimmun® y Sandimmun Neoral® en pacientes con trasplante renal y se recogió la información referente a la bioequivalencia, el diseño del estudio, el tamaño de muestra del estudio, y el tiempo transcurrido desde el trasplante. La medida combinada del efecto se obtuvo con el método de Wolf, el sesgo de publicación se evaluó con el método de Galbraith y la fórmula de Rosenthal fue utilizada para calcular el número de adicional estudios con resultados no significativos necesarios para que la estimación global pase a ser no significativa. Resultados: Se seleccionaron 6 ensayos clínicos con un diseño en cuadrado latino, y 4 ensayos clínicos con un diseño secuencial. El criterio de bioequivalencia media Sandimmun® Neoral® frente a Sandimmuns fue 1.327 (lC90% 1.311 a 1.344), 1.663 (IC90% 1.635 a 1.692) y 0.559 horas (IC90% 0.544 a 0.574 horas) para la transformación logarítmica del área bajo la curva y la concentración máxima, y el tiempo hasta la concentración máxima. Para estos tres indicadores farmacocinéticas existían diferencias estadísticamente significativas entre los diseños de los estudios. La bioequivalencia relativa, cuantificada con la transformación logarítmica del área bajo la curva y la concentración máxima, disminuye significativamente con el tiempo post-trasplante. Conclusión: Sandimmun Neoral® y Sandimmun® son bioinequivalentes y la experiencia adquirida con estos dos fármacos no es extrapolable a la evaluación de formas farmacéuticas genéricas de ciclosporina

ABSTRACT

The aim of this study was to perform a quantitative meta-analysis of the average bioequivalence criteria between Sandimmun® and Sandimmun Neoral® in kidney transplant patients, and to review the new bioequivalence criteria and their application to generic formulation of cyclosporin. In Medline, we searched for clinical trials evaluating the bioequivalence between Sandimmun® and Sandimmun Neoral® in kidney transplant patients and we collected the information regarding the bioequivalence, study design, sample size, and time post-transplant. The effect was measured by the Wolf method; publication bias was evaluated by the Galbraith method and the Rosenthal formula was used to calculate the number of additional studies with no statistical differences needed to get a statistically nonsignificant overall estimation. We selected 6 clinical trials with a latin square design and 4 clinical trials with sequential design. The average bioequivalence criteria between Sandimmun Neoral® and Sandimmun® were 1.327 (90% CI 1,311 a 1,344), 1,663 (90% CI 1,635 a 1,692) and 0,559 hours (90% CI 0.544 a 0.574 hours) for logharitmic transformation of area under the curve and maximum concentration, and time to maximum concentration, respectively. For these three outcomes, we found statistical differences between different study designs and for area under the curve and maximum concentration, the average bioequivalence criteria significantly fall with the post-transplant time. We conclude Sandimmun Neoral® and Sandimmun® are not bioequivalents and the experience reached with these two drugs is not applicable to the evaluation of generic formulations of cyclosporin