Perfil genómico del neuroblastoma de alto riesgo mediante hibridación genómica comparada / Genomic profile in high risk neuroblastoma by comparative genomic hybridization

RESUMEN

El neuroblastoma presenta alteraciones genéticas que predicen su evolución clínica. Ganancias cromosómicas completas están asociadas a estadios clínicos no avanzados y evolución favorable, mientras que pérdidas de 1p, ganancia de 17q y amplificación del gen MYCN (MNA) son indicativas de estadios clínicos avanzados y pronóstico desfavorable. Son neuroblastomas de alto riesgo (NB-HR) los presentes en niños mayores de un año estadio 4 o MNA en cualquier estadio de enfermedad, excluyendo estadio 1. El pronóstico de estos enfermos es malo, incluso con tratamientos agresivos. Sólo MNA confiere valor pronóstico negativo. Se remitieron al Centro de Referencia Nacional del neuroblastoma 60 casos de NB-HR. En todos analizamos MYCN y 1p36 con la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) y en 24 de ellos el perfil genómico con la técnica de hibridación genómica comparada (CGH). Mediante FISH detectamos 31 casos MNA presentando 29 pérdida de 1p36; 21 casos no amplificados (MNNA) con pérdida de 1p36 en 7 casos; y 8 casos con ganancia del gen MYCN (MNG), seis con pérdida de 1p36. Mediante CGH detectamos otros reordenamientos cromosómicos. De 11 casos MNA ninguno presentó pérdida en 11q, todos presentaban disomía del 17 o ganancia 17q. De 7 casos MNNA, cuatro mostraron pérdida de 11q, 2 con pérdida de 3p. Todos mostraron disomía del 17 o ganancia 17q. De 6 casos MNG, cuatro mostraron pérdida de 11q y cinco disomía del 17 o ganancia 17q. El estudio del perfil genómico en NB-HR revela la interacción de alteraciones genéticas cuyo significado pronóstico debe ser evaluado para establecer nuevos criterios terapéuticos

ABSTRACT

Different subtypes of neuroblastoma (NB) carry associated genetic aberrations that predict their clinical course. Whole chromosome gains are usually associated with early clinical stages and good prognosis, while 1p deletion, 17q gain and MYCN amplification (MNA) are related to advanced stages and poor prognosis. High-risk neuroblastomas (NB-HR) include NB in children aged more than 1 year old, either stage 4 or any stages showing MNA except stage 1. The prognosis of NB-HR patients remains poor, despite aggressive therapy. Only MNA confers poor prognosis. Between January 2000 and February 2005, tumoral specimens from 60 patients with NB-HR were sent to the Spanish Reference Center for NB biological studies. In all cases, MYCN together with 1p36 status was analyzed by fluorescence in situ hybridization (FISH). Comparative genomic hybridization (CGH) was performed in 24 cases. Using FISH we detected 31 MNA cases including 29 with 1p36 deletion; there were 21 cases without MYCN amplification (MNNA) but 7 of these had 1p36 deletion; 8 cases showed MYCN gain (MNG) but 6 of these had 1p36 deletion. CGH showed other chromosomal alterations. Of 11 MNA cases, none had 11q loss and all of them showed 17q gain or 17 disomy. Of the 7 MNNA cases, there were 4 with 11q loss including 2 with 3p loss and all presented 17q gain or 17 disomy. The 6 MNG cases included 4 cases with 11q loss and 5 cases with 17q gain or 17 disomy. Genomic profiling by CGH in NB-HR confirms the interaction among genetic alterations, the prognostic significance of which should be evaluated to establish new treatment criteria