Pharmacokinetic/pharmacodynamic serum and urine profile of cefditoren following single-dose and multiple twice- and thrice-daily regimens in healthy volunteers: a phase I study

RESUMEN

El objetivo del estudio fue valorar la farmacocinética, la farmacodinámica y la tolerabilidad digestiva del cefditoreno pivoxilo en 20 voluntarios varones adultos sanos tras su administración cada 8 horas. Durante el primer día la mitad de ellos recibieron una dosis única de 200 mg y la otra mitad 400 mg. Tras un periodo de lavado de ocho días, ocho voluntarios recibieron 400 mg cada 12 horas, otros ocho 400 mg cada 8 horas y cuatro placebo durante 10 días, siguiendo un diseño aleatorizado y doble ciego. La medicación se tomó 30 minutos después de las comidas. Se recogieron muestras de sangre y orina en los días 1, 9, 14 y 19. Se preguntó a los voluntarios si habían notado algún trastorno digestivo, sobre todo en sus hábitos intestinales, náuseas, vómitos o dolor abdominal. El valor medio de la concentración máxima de cefditoreno (Cmax) fue 3,77±0,66 mg/l y se alcanzó tras 1,5 a 3 horas con la administración tres veces al día. En el régimen de administración cada 12 horas la Cmax fue 3,27±0,64 mg/l. El tiempo medio por encima de la CMI calculado a partir de los datos derivados de cada perfil farmacocinético superó siempre el 40%, tanto cuando se administraba el fármaco cada 12 horas como cada 8 horas. La semivida del cefditoreno fue 1,19±0,2 horas y 1,36±0,2 horas para la administración cada 12 y cada 8 horas, respectivamente. La máxima concentración de cefditoreno en la orina se alcanzó entre 2 y 4 horas después de la administración, con un valor medio de 154,53 mg/l cuando se administraba cada 12 horas y 186,59 mg/l cuando se hacía cada 8 horas. No se encontraron diferencias en la incidencia de efectos adversos digestivos entre los grupos. Estos datos demuestran que se puede administrar 400 mg cada 8 horas, porque esta dosis se tolera bien y aumenta la probabilidad de tener éxito cuando la CMI de la bacteria causante se encuentra cerca del punto de corte de sensibilidad. Las elevadas concentraciones de fármaco activo en la orina permiten considerar al cefditoreno como un fármaco útil en el tratamiento de las infecciones de vías urinarias no complicadas

ABSTRACT

The objectives of this randomized, double-blind study were to evaluate the pharmacokinetics, and the pharmacodynamic and gastrointestinal (GI) tolerance of cefditoren pivoxil in healthy adult male volunteers when it is administered three times a day. Twenty healthy volunteers were included in the study. On day 1, 10 subjects received a 200-mg single dose of cefditoren pivoxil and 10 received a 400-mg dose. After a washout period of 8 days, eight subjects received cefditoren pivoxil 400 mg b.i.d., eight received 400 mg t.i.d., and four received placebo for 10 days. Medication was taken 30 min after meals. Blood and urine collections were carried out on days 1, 9, 14 and 19. Volunteers were asked about any GI change, especially about bowel habits, nausea, vomiting and abdominal pain. The maximum cefditoren concentration (Cmax) had a mean value of 3.77±0.66 mg/l, and was reached between 1.5 and 3 h in the thrice-daily administration. In the twice-daily regimen, the Cmax was 3.27±0.64 mg/l. The mean time above breakpoint minumum inhibitory concentration (MIC), calculated with data from each pharmacokinetic profile, was always above 40%, in both the twice- and thrice-daily regimens. The half-life of cefditoren was 1.19±0.2 h and 1.36±0.2 h in the twice-daily and thrice-daily regimens, respectively. The Cmax of cefditoren in urine was reached between 2 and 4 h postadministration, with a mean value of 154.53 mg/l in the twice-daily regimen, and 186.59 mg/l in the thrice-daily administration. There were no differences between the groups in the incidence of GI adverse events. The present data show that the administration of cefditoren pivoxil 400 mg t.i.d. is possible because it is well tolerated, and it increases the probability of success when the MIC of the causative bacteria is close to the susceptibility breakpoint. The high concentrations of active drug in the urine enable cefditoren to be considered as a useful candidate for the treatment of uncomplicated urinary tract infections (UTIs)