Diabetes monogénicas: enfoque diagnóstico y tipos más frecuentes / Monogenic diabetes: diagnosis and clinical characteristics

RESUMEN

Aunque las formas más frecuentes de diabetes mellitus (DM), las DM tipo 1 y 2, son poligénicas, se han descrito formas monogénicas. Éstas son debidas a mutaciones en un solo gen y se asocian a una disfunción importante de la célula beta o a una resistencia grave a la insulina. El diagnóstico debe plantearse en caso de diabetes neonatal transitoria o permanente, diabetes familiar, síndromes de resistencia intensa a la insulina, cuadros de hiperglucemia estable o casos peculiares que no se engloben bien en las DM tipo 1 y 2. Asimismo, el estudio genético debe estar clínicamente bien dirigido. La diabetes monogénica comprende la diabetes tipo MODY, la diabetes neonatal, la diabetes mitocondrial, las formas de diabetes asociadas a defectos del receptor de la insulina y las lipodistrofi as familiares. El diagnóstico genético molecular ya es posible actualmente, y permite determinar la respuesta al tratamiento y adelantar el pronóstico. La forma más frecuente de diabetes monogénica es la diabetes tipo MODY, que comprende siete subtipos que se caracterizan por un defecto en la secreción de insulina. El MODY 2, con hiperglucemia leve en ayunas, rara vez requiere tratamiento farmacológico. El MODY 3 (con mutaciones en el HNF-1a) y el MODY 1 (con mutaciones en el HNF-4a) responden bien a dosis bajas de sulfonilureas. Las formas de diabetes neonatal causadas por mutaciones en los genes Kir6.2 y SUR pueden controlarse también con sulfonilureas en dosis elevadas. El MODY 5 (con mutaciones en el HNF- 1b) suele precisar metformina o insulina y no responde a sulfonilureas. En resumen, es muy importante el diagnóstico genético, pues permite individualizar el tipo de tratamiento

ABSTRACT

Although type 1 and type 2 diabetes are polygenic disorders, several monogenic forms have been identified. Monogenic diabetes results from one or more mutations in a single gene. It is associated with severe b-cell dysfunction or with severe resistance to insulin action. This diagnosis should be considered in any diabetic patient with neonatal diabetes, familial diabetes or mild hyperglycemic syndromes and in any patient who has features inconsistent with the current diagnosis of type 1 or 2 diabetes. For specifi c genetic testing, clinical guidance is required. These forms of diabetes include maturity-onset diabetes of the young (MODY), mitochondrial diabetes, transient and permanent neonatal diabetes, diabetes due to mutations in the insulin receptor gene and familial lipodystrophies. The molecular genetic diagnosis is now possible, and is critical in determining the response to treatment and providing insight regarding inheritance and prognosis. MODY is comprised of a group of seven different forms of monogenic diabetes, characterized by insulin secretion defects in pancreatic b cells. Mild fasting hyperglycemia caused by heterozygous GCK mutations (MODY2) rarely requires pharmacological treatment, whereas patients with mutations in genes encoding the transcription factors HNF- 1a (MODY3) and HNF-4a (MODY1) seem to have a marked sensitivity to low doses of sulfonylureas. Patients with neonatal diabetes due to Kir 6.2 and SUR mutations can also be effectively controlled with highdose sulfonylureas. Patients with HNF-1b mutations (MODY5) usually rapidly require metformin or insulin and are not sensitive to sulfonylureas. In summary, the identification of the genetic subtype is important because it allows the possibility of individualizing therapy