Biología molecular de la castración-resistencia en cáncer de próstata: Bases para nuevas dianas terapéuticas / Molecular biology of castrate-resistant prostate cancer: Basis for the novel therapeutic targets

RESUMEN

Las células del cáncer de próstata expresan receptos de andrógenos (RA) y necesitan la presencia de andrógenos para sobrevivir. La supresión androgénica es el patrón oro en el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastática. Casi todos los pacientes con cáncer de próstata responden inicialmente al tratamiento, pero la mayoría de ellos desarrollan gradualmente progresión resistente a castración. La evidencia reciente ha demostrado que la progresión en el estadio de cáncer resistente a castración esta mediada frecuentemente por la señalización del RA. De una manera importante, la inhibición androgénica posterior del RA, por medio de abiraterona o enzalutamida, ha demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes. Se han elucidado varios mecanismos que mejoran la señalización del RA en un entorno reducido de andrógenos (1) mutaciones del RA que permiten la activación por niveles de andrógenos bajos o por otros esteroides endógenos, (2) amplificación y/o sobreexpresión del RA , (3) síntesis de andrógenos local intracrina aumentada, (4) cambios en cofactores del RA e (5) intercomunicación con citokinas y factores de crecimiento. Hoy, están en desarrollo varios nuevos agentes dirigidos a la vía de señalización del RA. Este artículo revisa los mecanismos postulados de resistencia a la deprivación androgénica dirigida por el RA que han contribuido al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas hormonales en cáncer de próstata (AU)

ABSTRACT

Prostate cancer cells express the androgen receptor (AR) and need the presence of androgens to survive. Androgen suppression is the gold standard first-line therapy for metastatic disease. Almost all prostate cancer patients initially respond to hormonal therapy, but most of them gradually develop castration-resistant progression. Recent evidence has shown that progression at the castration resistant prostate cancer (CRPC) stage is often mediated by AR signalling. Importantly, subsequent AR androgen inhibition, by abiraterone acetate or enzalutamide, has shown to improve patients´ survival. Several mechanisms that enhance AR signaling in an androgen-depleted environment have been elucidated (1) AR mutations that allow activation by low androgen levels or by other endogenous steroids, (2) AR amplification and/or overexpression, (3) increased local intracrine synthesis of androgens, (4) changes in AR cofactors and (5) cross-talk with cytokines and growth factors. Today, there are under development a number of novel agents targeting the AR signaling pathway. This article reviews the postulated mechanisms of AR-driven resistance to androgen suppression that have contributed to the development of new hormonal therapeutic strategies in prostate cancer (AU)