El transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). Relevancia en tejidos neurales y neuroendocrinos. Nuevas perspectivas farmacológicas / The nucleotide vesicular transporter (VNUT). Relevance in neural and neuroendocrine tissues. New pharmacological perspectives

RESUMEN

El almacenamiento vesicular de los neurotransmisores, que permite su subsecuente liberación exocitótica, es un proceso esencial para la transmisión química en neuronas y células endocrinas. La acumulación de los neurotransmisores en vesículas de secreción se lleva a cabo por medio de transportadores vesiculares, que utilizan el gradiente electroquímico de protones generado por una ATPasa vacuolar como fuerza impulsora del transporte. El ATP, así como otros nucleótidos y dinucleótidos, son importantes moléculas señalizadoras que intervienen en una gran variedad de procesos biológicos. Aunque el transporte activo de nucleótidos se ha caracterizado desde el punto de vista bioquímico y farmacológico en una variedad de vesículas de secreción, la proteína responsable de esta acumulación vesicular permaneció durante mucho tiempo desconocida. En 2008, se demostró que SLC17A9, el último miembro identificado de la familia de transportadores SLC17, codifica el transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). VNUT se expresa en una variedad de células que liberan ATP y ha mostrado ser capaz de transportar varios nucleótidos de manera dependiente del potencial de membrana vesicular. Ratones deficientes en VNUT pierden la capacidad de almacenar y liberar ATP de neuronas y células neuroendocrinas, lo que resulta en un bloqueo de la transmisión química purinérgica. En esta revisión se pretende resumir los estudios llevados a cabo hasta la fecha sobre VNUT y analizar la relevancia del transporte vesicular de nucleótidos en distintos tipos celulares y tejidos. Asimismo, se discute el posible uso de inhibidores de VNUT, así como de ARNs de interferencia que reduzcan su expresión, con fines terapéuticos

ABSTRACT

Vesicular storage of neurotransmitters, which allows their subsequent exocytotic release, is essential for chemical transmission in neurons and endocrine cells. Neurotransmitter uptake to secretory vesicles is carried out by vesicular transporters, which use the electrochemical gradient of protons generated by a vacuolar proton-ATPase as transport driving force. ATP and other nucleotides and dinucleotides are relevant signaling molecules that participate in a variety of biological process. Although the active transport of nucleotides has been pharmacologically and biochemically characterized in a diversity of secretory vesicles, the protein responsible for such vesicular accumulation remained unidentified for some time. In 2008, SLC17A9, the last identified member of the SLC17 transporter family, was found to encode the vesicular nucleotide transporter (VNUT). VNUT is expressed in various ATP-secreting cells and is able to transport several nucleotides in a vesicular membrane potential- dependent fashion. VNUT knockout mice lack vesicular storage and release of ATP from neurons and neuroendocrine cells, resulting in blockage of the purinergic chemical transmission. This review summarizes the current studies on VNUT and analyzes the relevance of vesicular nucleotide transport in different cells types and tissues. The possible use of VNUT inhibitors and interference RNA to reduce VNUT gene expression for therapeutic purposes is also discussed