Neoadjuvant and adjuvant treatments in muscle-invasive bladder cancer: Where are we? / Tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes en cáncer de vejiga músculo invasivo: ¿dónde nos encontramos?

ABSTRACT

OBJECTIVES: Fifty percent of muscle-invasive bladder cancer (MIBC) patients succumb from metastatic disease despite radical cystectomy (RC). Neoadjuvant chemotherapy (NAC) and adjuvant chemotherapy (ACT) randomized clinical trials (RCT) investigated whether peri-operative chemotherapy improves survival. More recently, immune checkpoint inhibitors (ICI) are explored as peri-operative single agent, ICI-ICI or ICI-chemotherapy combinations. Our goal is to provide the status of neoadjuvant and adjuvant treatment in MIBC. METHODS: The literature on NAC and ACT trials in MIBC was reviewed. RESULTS: Since the 1980s, NAC RCTs were performed in cisplatin-fit patients, mainly using cisplatin combination chemotherapy. Meta-analyses indicated a small, but significant 5% improvement in overall survival in T2-T4N0M0 MIBC patients. Mostly MVAC or gemcitabine-cisplatin (GC) regimens were used without clear benefit of one regimen over the other. NAC value in N+ MIBC is not established and predictive value of associated ~25-40% complete downstaging (pathologically confirmed complete regression, pCR) not unequivocally demonstrated. Adjuvant cisplatin-based chemotherapy RCTs were smaller, some prematurely stopped for poor accrual, and underpowered to demonstrate clear statistical evidence for a 5% overall survival advantage in pT3-T4N1-3M0 MIBC. Novel neoadjuvant immune checkpoint inhibitors, alone or with chemotherapy, phase 2 trials demonstrate downstaging and encouraging clinical results. CONCLUSIONS: Neoadjuvant MVAC or GC in cT2-T4N0 MIBC patients fit for cisplatin is still recommended based on OS benefit shown in meta-analyses, but real-world adherence to NAC is low as ~40-50% of patients are unfit for cisplatin. The value of neoadjuvant treatment in node-positive MIBC is not clearly demonstrated requiring more accurate clinical staging and prospective studies. Adjuvant cisplatin-based chemotherapy may be considered in selected, chemo-naïve pT3-T4N+ patients. Results from prospective checkpoint inhibitor immunotherapy RCTs are needed before immunotherapy becomes a recommended alternative for peri-operative treatment. Molecular tumour subtyping will support selecting novel agents for neoadjuvant or adjuvant strategies

RESUMEN

OBJETIVOS: El 50% de los tumores vesicales invasivos acaban siendo metastáticos todos y con la cistectomía radical. Los ensayos prospectivos randomizados de quimioterapia neoadyuvante y adyuvante investigaron si la quimioterapia perioperatoria mejoraba la supervivencia. Recientemente, los inhibidores de checkpoint han sido estudiados como única terapia perioperatoria o en combinaciones con quimioterapia. Nuestro objetivo es determinar el estado del tratamiento neoadyuvante y adyuvante en cáncer de vejiga musculoinvasivo. MÉTODOS: Se revisó la literatura en quimioterapia neoadyuvante y adyuvante para cáncer de vejiga músculo infiltrante. RESULTADOS: Desde 1980, los ensayos de quimioterapia neoadyuvante se realizaron en pacientes que podían tolerar cisplatino usando combinaciones de quimioterapia de cisplatino. Un metanálisis indicó una pequeña pero significante ventaja del 5% en supervivencia global para pacientes T2-4 N-M0 con cáncer de vejiga músculo invasivo. Principalmente los regímenes MVAC o GC han sido utilizados, sin demostrar beneficio de un régimen sobre otro. El valor de la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con ganglios positivos no está establecido pero una infragradación del 25 al 40% se ha demostrado. Los ensayos de quimioterapia adyuvante fueron más pequeños, algunos terminaron antes de finalizar el reclutamiento y con poca potencia estadística para demostrar un 5% de ventaja de supervivencia global en pT3-T4N1-3M0. Los nuevos inmunomoduladores neoadyuvantes, solos o en combinación con quimioterapia han demostrado resultados esperanzadores en términos de infragradación. CONCLUSIONES: La quimioterapia neoadyuvante con MVAC o GC en cT2-4N0 de vejiga en pacientes que pueden recibir cisplatino se recomienda en base a un beneficio en supervivencia global demostrado en un metanálisis, pero la adherencia en el mundo real a la quimioterapia neoadyuvante es tan baja como que del 40-50% de los pacientes no puede recibir cisplatino. El valor de la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con ganglios positivos y cáncer de vejiga musculo invasivo no está claramente demostrado; requiere un estadiaje clínico más eficaz y estudio prospectivos. La quimioterapia adyuvante se puede considerar en pacientes seleccionados, sobretodo los que no han recibido quimioterapia previa pT3-4 N+. Los resultados de estudios prospectivos con inmunoterapia son necesarios antes de que se pueda recomendar la quimioterapia como alternativa en el tratamiento perioperatorio. La clasificación molecular nos ayudara a seleccionar los pacientes que pueden beneficiarse de terapias neoadyuvantes y adyuvantes