Quimioterapia nanométrica a base de cannabinoides para el tratamiento de tumores ginecológicos / Cannabinoid based chemo-nanotherapy for the treatment of gynecological malignancies

RESUMEN

El cannabidiol está despertando un creciente interés como agente antitumoral. Sin embargo, no se ha estudiado su efecto en cáncer de ovario, uno de los tumores más agresivos en mujeres. En el presente trabajo se ha evaluado, por primera vez, el potencial uso del cannabidiol en solución y encapsulado en nanopartículas funcionalizadas con ácido fólico en cáncer de ovario, ya que estos tumores sobreexpresan los receptores de ácido fólico, permitiendo una acumulación selectiva de estas nanoformulaciones en las células tumorales. El cannabidiol en solución inhibe la proliferación y migración de las células SKOV-3. En terapia de combinación, aumenta significativamente la eficacia antitumoral del paclitaxel, presentando un efecto sensibilizador y sinérgico. En los modelos in ovo, la administración previa de cannabidiol en solución seguido de su coadministración con paclitaxel muestra un efecto inhibitorio sobre el crecimiento tumoral significativamente superior al paclitaxel en monoterapia. Las nanopartículas desarrolladas son eficazmente internalizadas por las células SKOV-3, presentando las nanopartículas con ácido fólico una captación más rápida. Aunque en los estudios de eficacia antitumoral in vitro las nanopartículas funcionalizadas no presentan una actividad antiproliferativa superior al cannabidiol en solución o a las nanopartículas no funcionalizadas, en los modelos in ovo su eficacia antitumoral es significativamente superior, indicando que el desarrollo de nanopartículas funcionalizadas con ácido fólico es una buena estrategia para vectorizar el cannabidiol a tumores de ovario. Por último, las nanopartículas de cannabidiol potencian el efecto antitumoral del paclitaxel, presentando las formulaciones funcionalizadas con ácido fólico una mayor eficacia que el cannabidiol en solución. (AU)

ABSTRACT

Cannabidiol has become in a potential anticancer agent. Nevertheless, it has not been evaluated in ovarian cancer, one of the most aggressive tumors in women. In this work, the potential use of cannabidiol in solution and encapsulated into polymeric nanoparticles coated with folic acid was evaluated for the first time for the treatment of ovarian cancer. Ovarian tumors over-express folic acid receptors and folic-acid-coated nanoformulations trend to be selectively accumulated at tumor site. Cannabidiol in solution administered as monotherapy inhibits the proliferation and migration of SKOV-3 cells. In combination therapy, it significantly increases the antitumor efficacy of paclitaxel, showing a sensitizer and synergistic effect. In ovo, the previous administration of cannabidiol in solution followed by its co-administration with paclitaxel, shows a significantly higher inhibitory effect on ovarian tumor growth than single paclitaxel. The developed nanoparticles are efficiently uptaken by SKOV-3 cells, showing folic acid coated formulations a faster internalization. Although coated formulations do not exhibit a higher in vitro antiproliferative effect compared to cannabidiol in solution or non-coated formulations, in ovo its antitumoral efficacy is significantly higher. This indicates thatfolic acid-coated nanoparticles represent a good strategy to target cannabidiol to ovarian tumors. Finally, cannabidiol-loaded nanoparticles improve the in vitro antiproliferative effect of paclitaxel, showing folic acid-coated-formulations a better efficacy than cannabidiol in solution. (AU)