In vitro assessment of the combined effect of letermovir and sirolimus on cytomegalovirus replication / Evaluación in vitro del efecto combinado de letermovir y sirolimus en la replicación de citomegalovirus

ABSTRACT

Introduction. Letermovir (LMV) is used for prophy laxis of cytomegalovirus (CMV) reactivation and end-or gan disease in adult CMV-seropositive allogeneic hemato poietic stem cell transplant recipients (allo-HSCT). In turn, sirolimus (SLM) which displays in vitro anti-CMV activity, is frequently employed for prophylaxis of Graft vs. Host disease in allo-HSCT. Here, we aimed at assessing whether LMV and SLM used in combination may act synergistically in vitro on inhibiting CMV replication. Material and methods. The antiviral activity of LMV and SLM alone or in combination was evaluated by a checkerboard assay, using ARPE-19 cells infected with CMV strain BADrUL131-Y. LMV and SLM were used at con centrations ranging from 24 nM to 0.38 nM and 16 nM to 0.06 nM, respectively. Results. The mean EC50 for LMV and SLM was 2.44 nM (95% CI, 1.66-3.60) and 1.40 nM (95% CI, 0.41-4.74), re spective. LMV and SLM interaction yielded mainly additive effects over the range of concentrations tested. Conclusion. The additive nature of the combination of LMV and SLM against CMV may have relevant clini cal implications in management of CMV infection in al lo-HSCT recipients undergoing prophylaxis with LMV (AU)

RESUMEN

Introducción. Letermovir (LMV) se utiliza para la pro filaxis de la reactivación de la infección y de la enfermedad orgánica por citomegalovirus (CMV) en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo TPH) en pacientes seropositivos para CMV. A su vez, sirolimus (SLM), que muestra actividad anti-CMV in vitro, se usa con fre cuencia para la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped en alo-TPH. Nuestro objetivo fue evaluar si LMV y SLM utilizados en combinación pueden actuar sinérgicamente in vi tro en inhibir la replicación del CMV. Material y métodos. La actividad antiviral de LMV y SLM individualmente o en combinación se evaluó mediante un en sayo de tablero de ajedrez, utilizando células ARPE-19 infec tadas con la cepa BADrUL131-Y de CMV. Se utilizaron LMV y SLM en concentraciones que variaron entre 24 nM y 0,38 nM y entre 16 nM y 0,06 nM, respectivamente. Resultados. La EC50 media para LMV y SLM fue de 2,44 nM (IC del 95 %, 1,66-3,60) y 1,40 nM (IC del 95 %, 0,41-4,74), respectivamente. La interacción LMV y SLM produjo principal mente efectos aditivos en el rango de concentraciones ensa yadas. Conclusión. La naturaleza aditiva de la combinación de LMV y SLM frente a CMV puede tener implicaciones clínicas re levantes en el tratamiento de la infección por CMV en alo-TPH que reciben profilaxis con LMV (AU)