Neurobiología de las metilxantinas / The neurobiology of methylxanthines

ABSTRACT

Objetivo. En este artículo vamos a revisar las acciones farmacológicas de las metilxantinas y la de sus componentes principales, la cafeína y la teofilina. Vamos a ver su mecanismo de acción, los receptores implicados, la distribución de estos receptores en el sistema nervioso central (SNC), su localización celular y la interacción de estos receptores con los de la dopamina. Material y métodos. Mediante estudios de hibridación in situ sencilla y doble se ha puesto de manifiesto la distribución y la localización neuronal de los receptores de adenosina A1 y A2a, principales receptores de las metilxantinas. Mediante ensayos de comportamiento, fijación de ligandos y técnicas de FRET (fluorescence resonance energy trasfer) se ha estudiado la interacción de estos receptores con los receptores de dopamina D1 y D2. Resultados. Las metilxantinas son estimulantes del SNC, incrementan la actividad motora, el rendimiento intelectual y disminuyen la fatiga y el sueño. Las metilxantinas son antagonistas no selectivos de los receptores de adenosina, fundamentalmente A1 y A2a, y su consumo crónico produce dependencia. Los receptores A1 inhiben la adenilil ciclasa y se encuentran en el hipocampo, corteza, núcleos talámicos, estriado y globo pálido. Los receptores A2a estimulan la adenilil ciclasa y se encuentran casi exclusivamente en el estriado y tubérculo olfatorio. En el estriado los A1 se encuentran localizados con los D1, mientras que los A2a colocalizan con los D2 en las neuronas estriatopalidales. La adenosina, mediante la activación de sus receptores A1 y A2, se opone a las acciones mediadas por la dopamina a través de sus receptores D1 y D2. Esta interacción se lleva a cabo mediante la formación de heterodímeros proteína-proteína con los receptores A2a-D2 y A1-D1. Estos resultados además han sido corroborados en animales knock-out (KO) para cada uno de los receptores implicados. Conclusiones. Las metilxantinas son psicoestimulantes motores que bloquean los receptores de adenosina A1 y A2a. La adenosina se opone a las acciones mediadas por dopamina. En el estriado, los receptores A1 colocalizan con los D1 en las neuronas de la vía directa, mientras que los A2a colocalizan con los D2 en las neuronas de la vía indirecta. La interacción entre estos dos sistemas de receptores se lleva a cabo mediante la formación de heterodímeros entre los receptores A1-D1 y A2a-D2