Papel de CD100 na patogênese da aterosclerose / Role of CD100 in the pathogenesis of atherosclerosis

RESUMO

A aterosclerose é uma doença degenerativa crônica dos vasos, com conseqüências clínicas agudas que incluem o infarto do miocárdio e o acidente vascular cerebral, resultantes geralmente da ruptura da placa e trombose. É atualmente reconhecida como de característica inflamatória, iniciada e propagada no contexto da hipercolesterolemia. Um trabalho de nosso grupo utilizou técnicas de phage display para comparar placas ateroscleróticas e carótidas normais objetivando a busca de proteínas alteradas potencialmente envolvidas na patogênese da doença. Diversas semaforinas e plexinas (receptores de semaforinas) foram identificadas dentre elas a plexina B1, que possui alta afinidade por CD100, sugerindo assim uma concentração aumentada de CD100 na placa aterosclerótica. CD100 foi a primeira semaforina descrita no sistema imune e a única até hoje descrita como possuidora de duas formas de funcionalidades distintas, sendo uma de membrana (mCD100) e outra solúvel (sCD100). Neste trabalho demonstramos a expressão da semaforina CD100 em macrófagos e células espumosas em placas ateroscleróticas humanas, assim como seu padrão de expressão ao longo da diferenciação monócito-macrófago-célula espumosa, e sob estímulos distintos. Além disso, identificamos pela primeira vez o receptor que medeia suas atividades nessas células, a plexina B2. Adicionalmente, detectamos também pela primeira vez detectamos a expressão de CD100 em células endoteliais teciduais e cultivadas in vitro, o que sugere um papel significativo da semaforina em fenômenos vasculares. Com base nessas observações e nos resultados de experimentos de bloqueio de adesão constatamos que CD100 pode atuar na fase mais precoce da aterosclerose, como uma molécula de adesão envolvida na ligação entre monócitos e células endoteliais. Verificamos ainda que CD100 diminui a captação de LDLox em macrófagos e células espumosas. Poucos estudos relatam a presença ou possível atividade biológica de CD100 tanto na aterosclerose...

ABSTRACT

Atherosclerosis is a chronic degenerative disease affecting vessels, with acute clinical consequences that include myocardium infarction or stroke, generally resulting from plaque rupture and thrombosis. It is now recognized as an inflammatory disease, initiated and developed in a hipercholesterolemic context. A work in our lab has used phage display techniques to compare atherosclerotic plaques and normal carotids, searching for altered proteins potentially involved in the pathogenesis of the disease. Many semaphorins and plexins (semaphorin receptors) have been identified, among which plexin B1, a high affinity receptor for CD100, suggesting an augmented level of CD100 in the atherosclerotic plaques. CD100 is the first semaphorin described in the immune system, and the only to possess two forms with distinct functionalities, being one associated to the membrane, mCD100, and another soluble form, sCD100. In the present work we have demonstrated CD100 expression in macrophages and foam cells of human atherosclerotic plaques, as well as its pattern of expression along monocyte-macrophage-foam cell differentiation and under distinct stimuli. Furthermore, we have identified for the first time the receptor involved in CD100 activities in these cells, namely plexin B2. Aditionally, we have detected CD100 expression in tissue as well as in in vitro cultured endothelial cells, also for the first time. According to these informations and adhesion blockage experiments we have shown that CD100 may act in the earliest phase of the establishment of atherosclerosis, as an adhesion molecule involved in monocyte-endothelial cell association. We have also verified that CD100 diminishes the intake of oxLDL in macrophages and foam cells. Only a few studies describe the presence or possible biological activity of CD100 in atherosclerosis or macrophages. Since the molecule has been shown to participate in the immune system, we believe that the differential expression of...