ABSTRACT
El síndrome de Brugada es una enfermedad hereditaria caracterizada por una anormalidad electrocardiográfica y un aumento del riesgo de muerte súbita cardiaca. El síndrome de Brugada puede ser causado por la presencia de mutaciones en el gen SCN5A en aproximadamente el 20% de los casos familiares. El gen SCN5A codifica la subunidad a del canal iónico de sodio en las células cardiacas. Estudios realizados durante la última década en genética molecular han permitido identificar 11 nuevos genes con susceptibilidad para síndrome de Brugada además del SCN5A, lo que lleva a pensar que es una enfermedad con heterogeneidad genética y compleja de identificar en la clínica y a nivel molecular en el laboratorio. Una manera de heredar el síndrome de Brugada es por medio de un patrón de transmisión hereditaria autosómica dominante. Esta breve revisión se enfoca a describir el proceso de diagnóstico de marcadores genéticos en un caso reportado de síndrome de Brugada guiando al lector a través del proceso de identificación de las variantes genéticas responsables del síndrome y a determinar la consecuencia funcional de las mutaciones del canal de sodio sobre la alteración electrocardiográfica.
Brugada syndrome is a genetic disease that is characterized by abnormal electrocardiogram findings and an increased risk of sudden cardiac death. This syndrome is linked to mutations in the SCN5A gene in approximately 20% of Brugada syndrome probands. SCN5A encodes the a subunit of the cardiac sodium channel. Studies conducted over the past decade have identified 11 other Brugada syndrome susceptibility genes besides to SCN5A, pointing to genetic heterogeneity of the syndrome. Transmission of the disease shows an autosomal dominant inheritance pattern. This brief review focuses on a reported case of sodium channel-mediated Brugada syndrome, guiding the reader through the process of identification of the genetic variants responsible for the clinically-diagnosed syndrome, mutagenesis to clone SCN5A with and without the 2 variants identified and transfection of the 2 variants into TSA201 cells to determine the functional consequence of these genetic variants on sodium channel expression and function.
Subject(s)
Humans , Male , Brugada Syndrome/genetics , /genetics , Brugada Syndrome/diagnosis , Mutation , PedigreeABSTRACT
Drug-induced QT prolongation is sometimes associated with life-threatening torsade de pointes (TdP) arrhythmias that develop as a consequence of the amplification of electrical heterogeneities intrinsic to the ventricular myocardium. These heterogeneities exist because of differences in the time course of repolarization of the three predominant cell types that comprise the ventricular myocardium, giving rise to transmural voltage gradients and a dispersion of repolarization responsible for the inscription of the T wave in the electrocardiogram (ECG). Drugs and conditions that reduce net repolarizing current produce a preferential prolongation of the M cell action potential and thus amplify the intrinsic spatial dispersion of repolarization, creating the substrate for the development of reentry. The result is a prolongation of the QT interval, abnormal T waves and the development of polymorphic reentrant ventricular tachycardia displaying characteristics of TdP. These conditions also predispose M cells and Purkinje fibers to develop early afterdepolarization (EAD)-induced extrasystoles, which are thought to trigger the episodes of TdP. A reduction of net repolarizing current thus provides both the substrate and trigger for the initiation of the reentrant arrhythmia believed to underlie TdP. Agents that prolong the QT interval but do not increase transmural dispersion of repolarization, including sodium pentobarbital, amiodarone and ranolazine, generally do not induce TdP. The available data suggest that that the principal problem with both acquired and congenital long QT syndromes is not long QT intervals, but rather the dispersion of repolarization that often accompanies prolongation of the QT interval.
La prolongación del intervalo QT en ocasiones se asocia con torsade de pointes (TdP), arritmias que ponen en riesgo la vida, que se desarrollan como consecuencia de la amplificación de heterogeneidades eléctricas propias del miocardio ventricular. Estas existen debido a las diferencias en el tiempo de repolarización de los tres tipos celulares predominantes que conforman el miocardio ventricular, los que dan origen a gradientes de voltaje transmural y a una dispersión de la repolarización responsable del registro de la onda T en el electrocardiograma (ECG). Las drogas y los trastornos que reducen la corriente de repolarización neta producen una prolongación preferencial del potencial de acción de la célula M y de esta forma amplifican la dispersión espacial intrínseca de la repolarización, lo que crea el sustrato para la reentrada. El resultado es la prolongación del intervalo QT, ondas T anormales y la aparición de taquicardia ventricular polimórfica por reentrada que muestra características de TdP. Estos trastornos también predisponen a extrasístoles inducidas por posdespolarizaciones tempranas de las células M y las fibras de Purkinje, las cuales se cree desencadenan los episodios de TdP. Una reducción de la corriente de repolarización neta, de esta manera, aporta el sustrato y el mecanismo desencadenante para el inicio de la arritmia por reentrada que se cree yace en la TdP. Los agentes que prolongan el intervalo QT pero que no incrementan la dispersión transmural de la repolarización, como pentobarbital sódico, amiodarona y ranolazina, por lo general no inducen TdP. Los datos disponibles sugieren que el problema principal tanto en los síndromes congénitos y adquiridos de QT prolongado no es el alargamiento del intervalo QT, sino la dispersión de la repolarización que habitualmente acompaña su prolongación.