Adenosina desaminase: uma enzima extraordinária e onipresente Adenosina desaminase: uma enzima extraordinária e onipresente / Adenosine deaminase: an extraordinary and omnipresent enzyme

Depois de introduzir os conceitos básicos da enzima adenosina desaminase (ADA), uma breve discussão sobre a estrutura, o mecanismo enzimático, terapia genética e potencial utilização terapêutica de inibidores de ADA são apresentados. O estudo da ADA é muito mais complexo do que simplesmente seu papel como biomarcador diagnóstico para tuberculose pleural que veio revolucionar o setor de diagnóstico na medicina clínica nos últimos anos. O aumento de sua atividade no líquido pleural, e em outros líquidos orgânicos, impede que o paciente na maioria dos casos com síndrome do derrame pleural por tuberculose seja submetido a procedimentos cirúrgicos invasivos com possíveis complicações potencialmente fatais AU.

After introducing the basic concepts of ADA, a brief discussion on the structure, enzymatic mechanism, gene therapy and potential therapeutic use of ADA inhibitors are presented. The study of the ADA is much more complex than simply its role as a biomarker for pleural tuberculosis that has revolutionized the diagnostic in clinical medicine in recent years. The increase in its activity in the pleural fluid, and other body fluids, prevents the patient in most cases with pleural effusion tuberculosis is subjected to invasive surgical procedures with possible life-threatening complications. AU

Biomarcadores tumorais pleurais na prática clínica: úteis? Inúteis? Incompreendidos? / Pleural tumor markers in clinical practice: useful? Useless? Misunderstood?

Os biomarcadores tumorais dosados no líquido pleural possuem relevância estatística e clínica para serem utilizados como sugestão do diagnóstico diferencial entre derrames pleurais malignos e benignos nos casos onde os primeiros resultados da citopatologia e histopatologia são ambos inconclusivos AU

Tumor biomarkers measured in pleural fluid have statistical and clinical relevance for use as a suggestion of differential diagnosis between benign and malignant pleural effusions in cases where the first results of cytopathology and histopathology are both inconclusive AU.

Biomarcadores diagnósticos de tuberculose em pleurologia / Diagnostic biomarkers of tuberculosis in pleurologia

Atualmente o diagnóstico de tuberculose pleural pode ser realizado com a dosagem de biomarcadores diagnósticos no líquido pleural, especificamente com a dosagem da enzima adenosina desaminase. Os quadros clínico, laboratorial, imagem e citopatologia sugestivos sempre devem ser valorizados no conjunto do diagnóstico. Tal abordagem elege somente o procedimento de toracocentese como necessário para início do diagnóstico. Na maioria das apresentações clínicas, procedimentos cirúrgicos mais invasivos (biopsias pleurais), com complicações potencialmente fatais, não precisam ser realizados para exame histopatológico

Currently the diagnosis of pleural tuberculosis can be performed with the dosage of diagnostic biomarkers in pleural fluid, specifically the enzyme adenosine deaminase. The clinical, imaging and cytology suggestive should always be valued in the set of diagnosis together laboratory measurements. This approach selects only a thoracentesis procedure for early diagnosis. In most clinical presentations, more invasive surgical procedures (pleural biopsies) with life-threatening complications for histopathological examination

Conduta para diagnóstico da causa da síndrome do derrame pleural / Conduct for diagnosis of syndrome of pleural effusion cause

O derrame pleural é síndrome clínica que pode acompanhar diversas doenças, quer primárias da pleura, quer secundárias a lesões do parênquima pulmonar ou a enfermidades sistêmicas. A literatura mundial ainda relata que entre 11% e 20% dos casos a causa da síndrome do derrame pleural fica sem ser estabelecida. O diagnóstico sindrômico e etiológico deve seguir critérios e roteiros padronizados para o diagnóstico da causa e o tratamento adequado.

Pleural effusion is a clinical syndrome that may accompany various diseases, either primary of the pleura, or secondary to parenchymal lesions or systemic illnesses. The literature also reports that between 11% and 20% of cases the cause of the syndrome of pleural effusion is not being established. The syndromic diagnosis and etiologic and scripts should follow standard cirteria for diagnosing the cause and proper treatment.

Mecanismos de diferenciação neuroendócrina no carcinoma brônquico de pequenas células / Mechanisms of neuroendocrine differentiation in small cell lung cancer

Neoplasias malignas do pulmão são classificadas em dois principais grupos histológicos: carcinomas de pequenas células (SCLC) e carcinomas de não pequenas células (NSCLC). Entre estes, alguns carcinomas são subdivididos em tumores neuroendócrinos do pulmão. Segundo a OMS, os tumores neuroendócrinos do pulmão incluem: os carcinóides típicos e atípicos,carcinomas neuroendócrinos de grandes células e os SCLC. Células neuroendócrinas são diferenciadas para produzir, estocar e liberar grandes quantidades de peptídeos secretórios. Diversos membros dos fatores de transcrição hélice-alça-hélice básicos((bHLH) são importantes reguladores da expressão gênica de neuropepetídeos em células diferenciadas. Mash 1, emroedores, ou seu homólogo no homem hASH1, é um importante fator de transcrição bHLH no desenvolvimento precocede células neurais e neuroendócrinas em tecidos diversos, incluindo o pulmão. O significado dos fatores bHLH foi revisado, neste trabalho, em SCLC e em células pulmonares neuroendócrinas (PNECs). PNECs são positivas para Mash 1 na imunohistoquímica. Não PNECs são positivas para Hes1, um repressor de bHLHs. PNECs e hASH1 estão upregulated em tecidospulmonares neoplásicos e não neoplásicos. Estudos de SCLC sugerem que a diferenciação neuroendócrina pode ser regulada por hASH1.

Lung cancers are classified into two main histological groups: small cell carcinomas (SCLC) and non-small cell carcinomas (NSCLC). Among these, some carcinomas are subdivided into neuroendocrine (NE) lung tumours. According WHO NE lung tumours include typical carcinoids, atypical carcinoids, large cell neuroendocrine carcinomas (LCNEC) and SCLC. All of whichshow histological features of NE morphology. Neuroendocrine cells are specialized to produce, maintain and release large stores of secretory peptides. A fundamental question in the development and regulation of neuroendocrine systems is thecontrol of cellular secretory capacity. Achaete–scute homolog-1 (termed Mash1 in rodents, hASH1 in humans) is a basic helix–loop–helix transcription factor important in early development of neural and neuroendocrine (NE) progenitor cells in multiple tissues, including the lung. Several members of the basic helix–loop–helix (bHLH) transcription factors are importantregulators of neuropeptide gene expression in differentiating cells. We review the significance of a network of basic helixloop-helix (bHLH) factors in SCLC and pulmonary neuroendocrine cells (PNECs). Immunohistochemically, PNECs are positive for Mash1 and non-PNECs are positive for Hes1, one of the repressor bHLHs. PNECs and hASH1 are upregulated in diseased lung tissues (neoplastics and nonneoplastics). Studies of small cell carcinoma suggest that neuroendocrine differentiationcould be regulated by hASH1.

Avaliação preliminar da enolase neurônio-específica para o diagnóstico diferencial na síndrome do derrame pleural / Preliminary avaliation of neuron specific enolase for the differential

Introdução: Enolase neurônio-específica (NSE) é uma enzima envolvida na via glicolítica, e seus níveis séricos têm sidoanalisados nos carcinomas de pulmão. Entretanto, sua presença nos líquidos pleurais ainda não é utilizada como método diagnóstico de rotina. Objetivo: Determinar a relevância da dosagem da NSE nos líquidos pleurais (NSE-L) para o diagnóstico diferencial da síndrome do derrame pleural, discriminando, especificamente, entre causas malignas e benignas. Métodos: Imunofluorometria a tempo resolvido (TRIFMA). Resultados: NSE-L foi dosada em setenta pacientes: 20 pacientes com derrame pleural maligno, devido a NSCLC ou carcinoma brônquico não pequenas células (n=15), linfomas (n=4) e neuroblastoma(n=1). O grupo controle foi constituído por 50 pacientes com derrames pleurais benignos por várias causas, principalmente tuberculose (33%). O grupo com processos malignos foi constituído por 9 homens, com uma média de idade de 67,6 anos(35–92 anos). O grupo controle foi constituído por 30 homens, com uma média de idade de 49 anos (3–94 anos). A média de dosagens de NSE pleural (NSE-L) foi mais elevada no grupo maligno (38,5 ± 59,9μg/L) do que no grupo benigno (9,35 ±23,7μg/L), com um valor de p bicaudal igual a 0,0304). Comparação multivariada pelo teste de Kruskal-Wallis foi estatisticamentesignificante (H=9,998, p=0,0067). Teste post-hoc de Dunn calculou uma diferença estatisticamente significativa entre as doenças benignas e NSCLC (p<0,01), mas não entre linfomas versus NSCLC (p>0,05) e linfomas versus doenças benignas (p>0,05). Conclusão: A dosagem de NSE-L serve para diferenciar derrame pleural maligno e benigno.

Introduction: Neuron-specific enolase (NSE) is a glycolytic enzyme involved in the glycolysis pathway. Serum NSE levels in lung cancer have been investigated widely. However, their diagnostic values have not yet been clarified in pleural fluids(PFs). Objective: Determine the usefulness of NSE in PFs (L-NSE) in malign pleural effusion and its differentiation from benign effusions. Method: Time-resolved immunofluorometric assay (TRIFMA). Results: L-NSE was measured in seventypatients with benign and malignant PFs. Twenty patients with malignant pleurisy due to non-small cell lung cancer or NSCLC (n=15), lymphomas (n=4) and neuroblastoma (n=1). Fifty control patients with benign PFs with miscellaneous causes, mainly tuberculosis (33.0%). The group of malign pleural effusion was 9 men and 11 women with average age of 67. 6 years (35 to 92 years). Benign PFs were comprised of 30 men and 20 women with an average age of 49 years (3 to 94 years). The mean level of L-NSE was higher in malign pleural effusions (38.5 ± 54.9μg/L) than in patients with benign pleural effusions(9.35 ± 23.7μg/L). Two tail p value was statistically significant (p=0.0304). Kruskal-Wallis test with post hoc procedures compared three unpaired groups. It was statistically significant (H=9.998; p=0.0067). Post-Hoc Dunn’s test revealed a significantdifference of benign group versus NSCLC group (p<0.01) but not lymphomas versus benign group (p>0.05) and lymphomas versus NSCLC (p>0.05). Conclusion: L-NSE is useful to differentiate malignant from benign pleurisy.

Diferenciação neuroendócrina dos carcinomas brônquicos / Neuroendocrine differentiation in bronchogenic carcinomas

O fenótipo neuroendócrino define um grupo específico de células que possuem grânulos secretórios no seu citoplasma. Os tumores pulmonares neuroendócrinos possuem diferentes graus de agressividade. São exemplos: os carcinomas brônquicos de pequenas células, os tumores carcinóides típicos e atípicos, entre outros. Expressam marcadores neuroendócrinos em comum que podem ser demonstrados pela técnica de imuno-histoquímica. A cromogranina A e a enolase neurônio-específica são exemplos de marcadores neuroendócrinos. Diferentes síndromes paraneoplásicas podem acompanhar esses tumores. Os dois maiores subgrupos de carcinomas brônquicos podem ser difíceis de diagnosticar sem uma avaliação neuroendócrina. Os autores concluem que, atualmente, além do diagnóstico histopatológico, a expressão de fenótipo neuroendócrino deve fazer parte do estadiamento dos carcinomas brônquicos. Além de ser mais um parâmetro para auxiliar no diagnóstico, também tem significado como prognóstico e para o controle terapêutico.

Influência da idade sobre a atividade da adenosina desaminase na tuberculose pleural / Influence of the age on the activity of adenosine desaminase in pleural tuberculosis

Introdução: apesar da alta sensibilidade e especificidade da adenosina desaminase (ADA-L) para diagnóstico de tuberculose pleural, ainda não sabemos a influência da idade dos pacientes sobre a atividade desta enzima, no líquido pleural. Este estudo teve como objetivos avaliar uma possível dependência da ADA-L em relação à idade, nos pacientes com tuberculose pleural, e expressar matematicamente esta relação, por meio de uma equação. Metodologia: 112 pacientes com diagnóstico comprovado de tuberculose pleural, examinados, entre os anos de 1994 e 2000, no Laboratório de Pesquisa em Liquido Pleural da Universidade Federal Fluminense, cidade de Niterói, Rio de Janeiro, Brasil. Modelo ajustado de regressão linear simples após teste de Kolmogorov-Smirnov, correlação de Spearman e transformação logarítmica de dados. ADA-L (U/L) como variável dependente e idade (anos) como variável independente. Resultados: média de idade dos pacientes (81,0%do sexo masculino) foi de 40,5 anos, com desvio-padrão de 16,25 e coeficiciente de variação de 40,12%. A média de atividade da ADA-L foi de 73,9U/L. O desvio-padrão da média de atividade da ADA-L foi de 50,33 e o coeficiciente de variação de 68,0%. Equação de regressão: Log(Y) = 2,11 + (-0,2169) Log (X). R2=0,0175; r=-0,1322 (p=0,1466); t=-1,46 (p=0,14); F=2,13(p=0,147). Conclusão: a variabilidade dos valores de ADA-L explicada pela idade dos pacientes é pequena e estatisticamente não significativa no modelo proposto.

Influência do sexo dos doentes sobre a atividade da adenosina desaminase na tuberculose pleural / The influence of sex of the patients in the activity of adenosine deaminase in pleural tuberculosis

Introdução: apesar da alta sensibilidade e especificidade da adenosina desaminase (ADA-L) para diagnóstico de tuberculose pleural, ainda não sabemos se o sexo dos pacientes influencia a atividade desta enzima no líquido pleural. Este estudo teve como objetivo avaliar uma possível dependência da ADA-L, em relação ao sexo dos pacientes com tuberculose pleural. Metodologia: 122 pacientes com diagnóstico comprovado de tuberculose pleural, entre os anos de 1994 e 2000, examinados no Laboratório de Pesquisa em Liquido Pleural da Universidade Federal Fluminense, cidade de Niterói, Rio de Janeiro, Brasil. Teste não paramétrico de Wilcoxon-Mann-Whitney (Z) para comparação de média aritmética da atividade de ADA-L, em pacientes do sexo masculino e feminino, após teste de Kolmogorov-Smirnov para verificação da distribuição de normalidade entre os dois grupos. Coeficiente de Spearman para teste de correlação. Resultados: a média aritmética de atividade da ADA-L nos pacientes do sexo masculino (80%) foi de 76,1U/L, com desvio-padrão de 50,7 e coeficiente de variação de 66,7%. A média de atividade da ADA-L foi de 66,12U/L, nos pacientes do sexo feminino, com desvio-padrão de 48,49 e coeficiciente de variação de 73,3%. Z = -1,3066 (p=0,1913). O coeficiente de Spearman foi igual a 0,119 (p=0,1913). Conclusão: a atividade da ADA-L em pacientes com tuberculose pleural não depende da variável sexo dos pacientes.

Diferenciação neuroendócrina dos mesoteliomas pleurais / Neuroendocrine differentiation in pleural mesotheliomas

Introdução: o termo neuroendócrino tem sido usado para definir células que secretam seus produtos de maneira regulada oudirigida em resposta a estímulos específicos. O sistema neuroendócrino inclui neurônios, células endócrinas e células imunes, compartilhando um fenótipo comum, caracterizado pela expressão de diversos marcadores. O objetivo do presente estudo foi determinar por imuno-histoquímica, o grau de diferenciação neuroendócrina em mesoteliomas pleurais por meio da sensibilidade múltipla em paralelo dos marcadores tumorais cromogranina A e enolase neurônio-específica (NSE). Metodologia: estudo secundário resultante da revisão não sistemática. Análise de dados primários não publicados de 16 pacientes com mesotelioma pleural maligno. A técnica imuno-histoquímica utilizada foi peroxidase-anti-peroxidase. Os marcadores utilizados foram: cromogranina A; NSE; queratina, vimentina, desmina, actina muscular e proteína S100. Cálculo da sensibilidade isolada de cada marcador e da sensibilidade para diferenciação neuroendócrina com os marcadores NSE e cromogranina A na combinação múltipla em paralelo. Resultados: pacientes eram 11 homens (média de idade, 63 anos) e 5 mulheres (média de idade, 47 anos). Dos casos, 81 (13/16) eram do tipo histológico epitelial e 19 (3/16) do tipo bifásico. Sensibilidade isolada dos marcadores: queratina 100, vimentina 94, desmina 56, NSE 25, cromogranina A 31, proteína S100 31 e actina muscular 0. Sensibilidade para diferenciação neuroendócrina de 55,9 com NSE e cromogranina A usados como testes múltiplos em paralelo. Conclusão: na prática clínica a expressão de marcadores neuroendócrinos em mesoteliomas pleurais conduz a possibilidade dessas neoplasias expressarem maior quimiossensibilidade e de serem úteis para o diagnóstico diferencial com outros tipos de neoplasias na pleura