Trasplante cardíaco y autólogo de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con amiloidosis AL / Cardiac and autologous stem cell transplantation hematopoietic in patients with AL amyloidosis

Resumen Objetivo: Describir la evolución de las cadenas livianas libres séricas (CLL) en el período comprendido entre el trasplante cardíaco ortotópico (TCO) y el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), la respuesta hematológica al año tras el TCPH y el tratamiento quimioterápico e inmunosupresor en pacientes con amiloidosis AL. Método: Serie de casos de pacientes consecutivos con diagnóstico de amiloidosis AL que recibieron TCO seguido de TCPH del Registro Institucional de Amiloidosis del Hospital Italiano de Buenos Aires, entre enero de 2010 y noviembre de 2021. Se reportaron los valores de CLL entre trasplantes y al año del TCPH. Las variables cuantitativas se describieron como mediana e intervalo intercuartil, y las variables categóricas como frecuencias absolutas y relativas. Resultados: De 106 pacientes con amiloidosis AL, seis tuvieron TCO seguido de TCPH. La mediana de edad fue de 55 años. La mayoría eran hombres (n = 5). En el período entre trasplantes, la CLL involucrada disminuyó en dos pacientes y se mantuvo estable en tres. Todos lograron la remisión hematológica completa al año del TCPH. Un solo paciente presentó recaída en el órgano sólido trasplantado. Tacrolimus, micofenolato de mofetilo y corticoides fue el esquema inmunosupresor utilizado después del TCO. Conclusiones: El TCO representa una opción de tratamiento en pacientes con falla cardíaca grave por amiloidosis, permitiendo luego un tratamiento intensivo con quimioterapia de inducción y TCPH. Si bien faltan estudios, la terapia inmunosupresora después del TCO podría tener algún efecto sobre las células plasmáticas clonales.

Abstract Objective: To describe the evolution of serum free light chains (FLC) in the period between orthotopic heart transplantation (OHT) and autologous stem cell transplantation (ASCT), the hematological response one year after ASCT and chemotherapy and immunosuppressive treatment in patients with AL amyloidosis. Method: Case series of consecutive patients diagnosed with AL amyloidosis who received OHT followed by ASCT from the Institutional Registry of Amyloidosis of the Italian Hospital of Buenos Aires, between January 2010 and November 2021. FLC values between transplants and at year post ASCT. Quantitative variables were described with their median and interquartile range. Categorical variables as absolute and relative frequencies. Results: Of 106 patients with AL amyloidosis, 6 had an OHT followed by ASCT. The median age was 55 years. Most were men (n = 5). In the period between transplants, the involved CLL decreased in two patients and remained stable in three. All achieved complete hematologic remission 1 year after ASCT. A single patient presented relapse in the transplanted solid organ. Tacrolimus, mycophenolate mofetil, and corticosteroids were the immunosuppressive regimen used after OHT. Conclusions: OHT represents a treatment option in patients with severe heart failure due to amyloidosis, allowing later intensive treatment with induction chemotherapy and ASCT. Although studies are lacking, immunosuppressive therapy after OHT might have some effect on clonal plasma cells.

Temporal trends in hematopoietic stem cell transplantation in Argentina between 2009 and 2018: A collaborative study by GATMO-TC and INCUCAI

Special Article Introduction Hematopoietic stem cell transplantation is the only curative treatment for many disorders and international data shows a growing trend. Method We aimed to evaluate the temporal trends in HSCT transplant rates in Argentina. A time-series analysis was performed for the period 2009 to 2018 using the national database from the National Central Coordinating Institute for Ablations and Implants. Crude and standardized transplant rates were calculated. A permutation joinpoint regression model analysis was used to identify significant changes over time. Results Altogether, 8,474 transplants were reported to INCUCAI by 28 centers (autologous 67.5%); the main indication was multiple myeloma (30%). The WHO age-sex standardized HSCT rates for the entire country were 153.3 HSCT/10 million inhabitants (95% CI 141.7-165.8) in 2009 and 260.1 HSCT/10 million inhabitants (95% CI 245.5-275.5) in 2018. There was a large gap in HSCT rates among the states and regions. The transplant rate was higher for autologous transplants throughout the years. Within the allogeneic group, the related donor transplant rate was higher than the unrelated donor transplant rate. The joinpoint regression analysis of HSCT rates for the whole country over time showed an observed annual percentage change of 6.3% (95% CI 5.4-7.3; p< 0.01). No changes were observed for unrelated donors during the study period. Conclusions Age-sex standardized HSCT rates in Argentina are increasing, mainly due to autologous and family donor allogeneic transplants. A wide variation across the country was found, demonstrating differences in the access to transplantation among Argentine regions.

Investigación traslacional en microbioma (InTraMic): un área de interés común y creciente en el IMTIB, Hospital Italiano e Instituto Universitario / Translational research in microbiome (InTraMic): an area of common and growing interest at IMTIB, Hospital Italiano and Instituto Universitario

Se estima que aproximadamente 100 trillones de microorganismos (incluidos bacterias, virus y hongos) residen en el intestino humano adulto y que el total del material genético del microbioma es 100 veces superior al del genoma humano. Esta comunidad, conocida como microbioma se adquiere al momento del nacimiento a través de la flora comensal de la piel, vagina y heces de la madre y se mantiene relativamente estable a partir de los dos años desempeñando un papel crítico tanto en el estado de salud como en la enfermedad. El desarrollo de nuevas tecnologías, como los secuenciadores de próxima generación (NGS), permiten actualmente realizar un estudio mucho más preciso de ella que en décadas pasadas cuando se limitaba a su cultivo. Si bien esto ha llevado a un crecimiento exponencial en las publicaciones, los datos sobre las poblaciones Latinoamérica son casi inexistentes. La investigación traslacional en microbioma (InTraMic) es una de las líneas que se desarrollan en el Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB). Esta se inició en 2018 con la línea de cáncer colorrectal (CCR) en una colaboración con el Colorectal Cancer Research Group del Leeds Institute of Medical Research en el proyecto Large bowel microbiome disease network: Creation of a proof of principle exemplar in colorectal cancer across three continents. A fines de 2019 se cumplió el objetivo de comprobar la factibilidad de la recolección, envío y análisis de muestras de MBF en 5 continentes, incluyendo muestras provenientes de la Argentina, Chile, India y Vietnam. Luego de haber participado de capacitaciones en Inglaterra, se ha cumplido con el objetivo de la etapa piloto, logrando efectivizar la recolección, envío y análisis metagenómico a partir de la secuenciación de la región V4 del ARNr 16S. En 2019, la línea de enfermedad de hígado graso no alcohólico se sumó a la InTraMic iniciando una caracterización piloto en el marco de una colaboración con el laboratorio Novartis. Los resultados de ese estudio, así como el de cáncer colorrectal, están siendo enviados a publicación. En 2020, con la incorporación de la línea de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, fue presentado un proyecto para un subsidio del CONICET que ha superado la primera etapa de evaluación. En el presente artículo se brinda una actualización sobre la caracterización taxonómica de microbioma y se describen las líneas de investigación en curso. (AU)

It is estimated that approximately 100 trillion microorganisms (including bacteria, viruses, and fungi) reside in the adult human intestine, and that the total genetic material of the microbiome is 100 times greater than that of the human genome. This community, known as the microbiome, is acquired at birth through the commensal flora of the mother's skin, vagina, and feces and remains relatively stable after two years, playing a critical role in both the state of health and in disease. The development of new technologies, such as next-generation sequencers (NGS), currently allow for a much more precise study of it than in past decades when it was limited to cultivation. Although this has led to exponential growth in publications, data on Latin American populations is almost non-existent. Translational research in microbiome (InTraMic) is one of the lines developed at the Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB). This started in 2018 with the Colorectal Cancer Line (CRC) in a collaboration with the Colorectal Cancer Research Group of the Leeds Institute of Medical Research in the project "Large bowel microbiome disease network: Creation of a proof of principle exemplar in colorectal cancer across three continents". At the end of 2019, the objective of verifying the feasibility of collecting, sending and analyzing MBF samples on 5 continents, including samples from Argentina, Chile, India and Vietnam, was met. After having participated in training in England, the objective of the pilot stage has been met, achieving the collection, delivery and metagenomic analysis from the sequencing of the V4 region of the 16S rRNA. In 2019, the non-alcoholic fatty liver disease line joined InTraMic, initiating a pilot characterization in the framework of a collaboration with the Novartis laboratory. The results of that study, as well as that of colorectal cancer, are being published. In 2020, with the incorporation of the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation line, a project was presented for a grant from the CONICET that has passed the first stage of evaluation. This article provides an update on the taxonomic characterization of the microbiome and describes the lines of ongoing research. (AU)

Preferencias y limitaciones de los hematólogos para afrontar la complejidad de los síndromes mielodisplásicos / Preferences and limitations of hematologists to address the complexity of myelodysplastic syndromes

La Argentina es un país caracterizado por una distribución heterogénea de su población, de sus recursos económicos y, consiguientemente, del acceso a los servicios de salud, lo cual podría afectar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos. Basados en la complejidad creciente para arribar al diagnóstico, estimar el riesgo e indicar un tratamiento adecuado, hemos conducido una encuesta de veintitrés preguntas para evaluar patrones de práctica clínica. El cuestionario se distribuyó entre los 850 hematólogos argentinos inscriptos al XXII Congreso Argentino de Hematología y 195 (22.9%) fueron contestados. El 40.0% refieren que < 75% de sus pacientes acceden al cariotipo, histología de la médula ósea y citometría de flujo. Este acceso disminuye significativamente por una baja cobertura sanitaria (OR 6.3), en población adulta (OR 3.8), al derivar el estudio citogenético (OR 3.2) y fuera del área metropolitana de Buenos Aires (OR 2.4). Los encuestados evitan terminologías oncológicas (77.0%) al introducir el diagnóstico y utilizan el sistema internacional de predicción o su revisión (74.2%) para estadificar riesgo. Sin embargo, éstos priorizan la edad al seleccionar tratamiento y los pediatras indican preferentemente el trasplante de precursores hematopoyéticos. La mayoría de los hematólogos ha prescripto los tratamientos recomendados, cuyas suspensiones se relacionaron con falta de respuesta (62.7%), con participación reducida en ensayos clínicos (8.9%). Por ende, refieren heterogeneidad en el acceso a las herramientas diagnósticas complementarias con diferencias al momento de indicar un tratamiento, dependiendo de la edad de sus pacientes, sin limitaciones aparentes en su prescripción.

Argentina is a country characterized by a heterogeneous distribution of its population, its economic resources and, consequently, access to health services, which could affect the diagnosis and treatment of patients with myelodysplastic syndromes. Based on the increasing complexity to arrive at the diagnosis, estimate the risk and indicate an adequate treatment, we have conducted a survey of twenty-three questions to evaluate patterns of clinical practice. The questionnaire was distributed among 850 hematologists registered at the XXII Argentine Congress of Hematology, and 195 (22.9%) were answered; 40.0% report that < 75% of their patients access the karyotype, bone marrow histology and flow cytometry. This access decreases significantly due to low health coverage (OR 6.3), in the adult population (OR 3.8), when the cytogenetic study is derived (OR 3.2) and outside the metropolitan area of Buenos Aires (OR 2.4). The respondents avoid oncological terminologies (77.0%) when introducing the diagnosis and use the international prediction system or its review (74.2%) to stage risk. However, they prioritize age when selecting treatment and pediatricians preferentially recommend the transplantation of hematopoietic precursors. Most of the haematologists have prescribed the recommended treatments, whose suspensions were related to lack of response (62.7%), with reduced participation in clinical trials (8.9%). Therefore, they report heterogeneity in the access to complementary diagnostic tools with differences at the time of indicating a treatment, depending on the age of their patients without apparent limitations in their prescription.

Variables condicionantes del tratamiento en pacientes añosos con leucemia mieloide aguda: Experiencia institucional / Treatment conditioning variables in elderly patients with acute myeloid leukemia. An institutional experience

Los mayores de 60 años con leucemia mieloide aguda (LMA) tienen peor pronóstico que el resto de los pacientes. En la literatura se expresan diferentes factores que podrían condicionar su supervivencia. Se propuso determinar cuáles fueron los principales determinantes de supervivencia global en nuestra población; y como objetivo secundario cuáles estaban vinculados con mortalidad temprana, entendida la misma como muerte dentro de las ocho semanas de iniciado el tratamiento. Para ello se diseñó un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó 133 pacientes no tratados previamente. El análisis ajustado a covariables demostró que las variables de mayor peso para determinar supervivencia global fueron el recuento leucocitario ≥ 30 000 al diagnóstico [HR ajustado 2.19 (1.06-4.53), p = 0.03)] y el estado general (ECOG) 3 o 4 [HRa 4.63 (1.69-12.68), p < 0.001)]. En cuanto a mortalidad relacionada al tratamiento, el estado general (ECOG) 3-4 mostró ser la única variable que mantuvo su poder estadístico en el análisis multivariado con OR ajustado (ORa) 12.40 (IC 1.12-137.17, p = 0.04). El mal resultado inherente a los pacientes añosos con diagnóstico de LMA no se entiende por completo aún. Probablemente la mejor forma de evaluarlos debería tener en cuenta no solo la edad, sino también resultados de laboratorio, de estudios genéticos y moleculares, utilizando índices específicos de comorbilidad, estado general y alguna evaluación geriátrica de fragilidad. Este estudio identificó que la leucocitosis y el mal estado general fueron los factores que mostraron un mayor poder en la predicción de la mortalidad.

Patients over 60 years old with acute myeloid leukemia (AML) have a worse prognosis due to several factors that determine the therapeutic outcome. The main predictors of mortality in patients with AML reported in the literature were analyzed in our population. The primary objective was to analyze overall survival. The secondary objective was to determine treatment-related mortality, defined as death within eight weeks of starting treatment. It was designed as a retrospective study. A total of 133 treatment naive patients were included, from January 1991 to August 2014. The adjusted analysis showed that the most important variables to determine overall survival were the WBC count ≥ 30 000 at diagnosis [adjusted HR 2.19 (1.06-4.53), p = 0.03)] and the Performance Status (ECOG) 3 or 4 [aHR 4.63 (1.69-12.68), p < 0.001)]. Performance Status 3-4 was the only variable that conditioned treatment related mortality, showing in the univariate analysis an OR 5.44 (CI 1.93-15.28, p < 0.001). It was also the only variable that kept its statistical power in the multivariate analysis adjusted OR (aOR) 12.40 (IC 1.12-137.17, p = 0.04). The inherent poor outcome in elderly patients diagnosed with AML is not fully understood. The best way of assessing these elderly patients should probably include not only age but the best way of assessing these elderly patients should probably include not only age but laboratory, genetic and molecular studies. Especially designed comorbidity and fragility indices should be included, along with functional status. Leukocytosis and poor quality of life were identified as the most powerfull factors for predicting mortality in our study.

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the elderly: Predicting the risk for non relapse mortality

We have retrospectively reviewed 137 medical records of patients older than 50 years receiving an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) between January 1997 and July 2013. Median follow up was 1.3 years. Sex, age, diagnosis, disease stage, comorbidities (according to HCT-CI score), type of donor, histocompatibility, conditioning regimen and graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis were evaluated. The incidence and severity of acute and chronic GVHD, overall survival (OS), disease free survival (DFS), non-relapse mortality (NRM) and relapse were investigated according those variables. Acute GVHD incidence was 41% (7.3% GIII-IV). Patients with acute myeloid leukemia had lesser aGVH GII-IV (14% vs. 35%, p < 0.01) comparing to the entire population. Extensive cGVHD incidence was 9.4%. Global OS 1-3 years was 44-20%, DFS 33-20%, relapse 35-41% and NRM 36-43% respectively. The presence of comorbidities showed a significant increase in NRM (CT-CI 0 vs. 1 vs ≥ 2: 1-3 years 17-24% vs. 40-46% vs. 45-67%, p = 0.001, MA HR 2.03, CI 95% 1.02-5.29), as well as cyclosporine vs. tacrolimus (1-3 years 47-53% vs. 25-36%, p = 0.01). Tacrolimus patients had higher 1-3 years OS (49-25% vs. 31-13%, p = 0.01) and DFS (41-26% vs. 20-11%, p < 0.01). Age, type of donor and myeloablative conditioning showed no significant differences in any outcome. Allogeneic HSCT is a valid therapeutic option for older patients in Argentina. The main risk factor for a significantly increased NRM and a trend to inferior OS was the number of comorbidities. Age was not a factor for a worse result. The other factor having a significant effect in better outcome was tacrolimus administration.

Se efectuó un análisis retrospectivo de 137 historias clínicas de pacientes mayores de 50 años que recibieron un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TAPH). Se evaluaron las siguientes características: sexo, edad, enfermedad, estadio, comorbilidades (según el HCT-CI), donante, acondicionamiento e inmunosupresión. Se analizó la incidencia de enfermedad injerto vs. huésped aguda (aEICH) y crónica (cEICH), supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE), recaída y mortalidad libre de enfermedad (MLE). Los trasplantes fueron realizados entre 1997-2013, mediana de seguimiento 1.3 años. La incidencia de aEICH fue de 41% (7.3% GIII-IV). Los pacientes con leucemia mieloide aguda presentaron menor incidencia de EICHa GII-IV (14% vs. 34%, p < 0.01). La incidencia de EICHc extenso fue de 9.4%. La SG a 1-3 años fue 44-20%, SLE 33-20%, recaída 35-41% y la MLE 36-43%. Los pacientes con comorbilidades tuvieron un aumento significativo de la MLE (HCT-CI 0 vs. 1 vs. ≥2: 1-3 años 17-24% vs. 40-46% vs. 45-67%, p = 0.001, AMV HR 2.03, IC 95% 1.02-5.29), al igual que el uso de ciclosporina vs. tacrolimus (1-3 años 47-53% vs. 25-36%, p = 0.01). Los pacientes que recibieron tacrolimus tuvieron una mayor SG (1-3 años 49-25% vs. 31-13%, p = 0.01) y SLE (1-3 años 41-26% vs. 20-11%, p < 0.01). La edad, tipo de donante y acondicionamiento no resultaron significativos para ningún evento. El TAPH es una herramienta terapéutica válida en pacientes mayores. Los factores pronósticos que inciden mayormente en el trasplante son las comorbilidades y no la edad. El otro factor que demostró un efecto significativo fue el uso de tacrolimus.

Trasplante cardíaco y de médula ósea en un paciente con amiloidosis AL e insuficiencia cardíaca refractaria / Heart Transplantation and Bone Marrow Transplantation in a Patient with AL Amyloidosis and Refractory Heart Failure

La amiloidosis es una enfermedad infiltrativa sistémica que compromete al corazón y representa una causa importante de miocardiopatía restrictiva. Se describe el caso de un paciente masculino de 35 años con insuficiencia cardíaca avanzada secundaria a miocardiopatía infiltrativa por depósito amiloide. Durante su evaluación se realizó diagnóstico de neoplasia de células plasmáticas. Debido a la rápida progresión de los síntomas, el deterioro de la función ventricular y la incapacidad para tolerar el tratamiento adecuado para su enfermedad hematológica, se realizó trasplante cardíaco seguido de trasplante autólogo de médula ósea sin complicaciones. La presentación de este caso constituye la primera comunicación en nuestro país de trasplante cardíaco seguido de trasplante de médula ósea como tratamiento de la amiloidosis cardíaca.

Primary amyloidosis is a systemic infiltrative disease that compromises the heart and represents an important cause of restrictive cardiomyopathy. We describe a 35-year old man with advanced heart failure secondary to an infiltrative cardiomyopathy with amyloid deposition. A plasma cell neoplasm was also diagnosed. The patient evolved with rapid progression of symptoms and deterioration of ventricular function, and did not tolerate the adequate therapy due to the hematological disease. For this reason, he underwent heart transplantation followed by autologous bone marrow transplantation; no complications were reported. This is the first case of heart transplantation followed by bone marrow transplantation reported in our country for the treatment of cardiac amyloidosis.

Importancia pronostica de la expresion de MDR-1 en la leucemia mieloblastica aguda / Prognostic value of the expression of MDR-1 in acute myeloid leukemia

An important number of patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) experience relapse or resistance to chemotherapy. One of the mechanisms involved in this resistance is the presence of glycoprotein P170 (gp-P 170), which results of the MDR-1 gene in leukemic cells. The objective of this article is to assess the prognostic impact of the expression of MDR-1 in a group of patients treated for AML. The expression of MDR-1 was retrospectively assessed in a cohort of 55 patients with AML, older than 16 years old, who received chemotherapy from 1990 to 2000. The presence of MDR-1/gp-P170 was evaluated on bone marrow biopsy by immunohisto-chemistry. A ROC curve established that an expression of > 50 of MDR-1 on blastic cells was significant for the achievement of complete remission. The expression of MDR-1+ correlated with the presence of leucocytosis (p:0.002), expression of CD34+ cells (p:0.006), less achievement of complete remission (p:0.001), more rate of relapse (p:0.02) and of non-favorable cytogenetics (p:0.02). The event-free survival was of 21.2 SE:9.3 with a follow up of 22 months for the group of MDR-1+ versus 56.4 porcento SE 12.5 with a follow-up of 78 months for the MDR-1-group (p:0.007). It can be concluded that the expression of MDR-1 is a prognostic factor of resistance to chemotherapy. These patients present a lower rate of complete remission, a higher rate of relapse with persistence of post treatment residual disease, which produces a shorter global survival

Coagulopatía grave por Lonomia / Severe coagulophatie due to Lonomia

Las orugas del género Lonomia son muy frecuentemente encontradas en el sur de Brasil, Vebezuela y en la provincia de Misiones. Contienen en sus espinas y hemolinfa un veneno con toxinas que poseen actividad enzimática capaz de activar la coagulación y producir complicaciones hemorrágicas por contacto con la piel sin dejar, en muchos casos, puerta de entrada evidente. En las del género oblicua también está descripta la insuficiencia renal de causa no aclarada. Se presenta una paciente de 52 años, sin patología previa. Cinco días antes había estado en un parque nacional en Posadas (Misiones) y horas después había comenzado con vómitos, diarrea, proctología, hematuria y hematomas generalizados, siendo derivada con diagnóstico de coagulopatía por consumo (CID). Al ingreso estaba lúcida, con sangrado en piel y mucosas, macrohematuria y oligoanuria. Los datos de laboratorio eran: Hematocrito 21,5 porciento, plaquetas 27.700/mm3, Protombina (actividad) 28 porciento, KPTT 56", fibrinógeno (Fg) 30mg/dl, urea 376mg/dl, creatinina 12 mg/dl, FV 32 porciento, FVII 70 porciento, FVIII 99 porciento, FXIII 13 porciento, PDF >160 ug/ml, LDH 5.379UI/L, algunos esquistocitos en sangre periférica y tromboelastograma (TEG) tiempo de reacción (RO) prolongado, tiempo de apertura (K) 20 mm, muy rpolongado, con patrón de hiperfibrinolisis. Se hizo diagnóstico de insuficiencia renal aguda e ingresó a hemodiálisis. A pesar del soporte con hemoderivados, la coagulopatía con importante componente fibrinolítico persistió y en presencia de hipofibrinogenemia (Fg 30mg) se decidió tratamiento con aprotinina con lo que se logró mantener el Fg en 120 mg/dl a las 24 horas. Mejoró clínicamente el cuadro , el Fg se mantuvo estable, a pesar de mantener la actividad fibrinolítica durante varios días. La biopsia renal mostró una necrosis tubular aguda con glomerulitis proliferativa mesangial e infiltrados intersticiales mononucleares. Se dializó durante 10 días con aumento progresivo de la diuresis y disminución de la urez y creatinina llegando a valores normales a los dos meses. El uso de antifibrinolíticos como la aprotinina, he demostrado ser útil para frenar la activación de la coagulación y la fibrinolisis secundaria a la toxina, disminuyendo las complicaciones hemorrágicas, en situaciones en la que no se dispone de la anti-toxina específica.