Análisis de la variabilidad genética de una muestra de la población de Bogotá: hacia la constitución de un mapa de haplotipos / Genetic variability analysis in a population from Bogotá: Towards a haplotype map

Resumen Introducción. Los proyectos del mapa de haplotipos (HapMap) y de los 1.000 genomas han sido fundamentales para la compresión del componente genético de las enfermedades comunes y los fenotipos normales. Sin embargo, la variabilidad genética colombiana incluida en estos proyectos no es representativa del país. Objetivo. Contribuir al conocimiento de la variabilidad genética de la población colombiana a partir del estudio genómico de una muestra de individuos de Bogotá. Materiales y métodos. Se genotipificaron 2'372.784 marcadores genéticos de 32 individuos nacidos en Bogotá y de padres originarios de la misma ciudad utilizando la plataforma Illumina™. Los niveles de variabilidad genética se determinaron y se compararon con los datos disponibles de otras poblaciones del proyecto de los 1.000 genomas. Resultados. Los individuos analizados presentaron una variabilidad genética semejante a la de poblaciones con las que comparten ancestros. No obstante, a pesar de la poca diferenciación genética detectada en la población de Bogotá y en la de Medellín, el análisis de los componentes principales sugiere una composición genética diferente en las dos poblaciones. Conclusiones. El análisis genómico de la muestra de Bogotá permitió detectar similitudes y diferencias con otras poblaciones americanas. El aumento de tamaño de la muestra bogotana y la inclusión de muestras de otras regiones del país permitirán una mejor compresión de la variabilidad genética en Colombia, lo cual es fundamental para los estudios de salud humana, y la prevención y el tratamiento de enfermedades comunes en el país.

Abstract Introduction: The HapMap and the 1000 Genomes projects have been important for understanding the genetic component of common diseases and normal phenotypes. However, the Colombian genetic variability included in these projects is not fully representative of our country. Objective: To contribute to the knowledge of the Colombian genetic variability through the genomic study of a sample of individuals from Bogotá. Materials and methods: A total of 2,372,784 genetic markers were genotyped in 32 individuals born in Bogotá whose parents are from the same region, using the Illumina™ platform. The genetic variability levels were determined and compared with the data available from other populations of the 1000 Genomes Project. Results: The genetic variability detected in the individuals from Bogotá was similar to those with shared ancestry. However, despite the low levels of genetic differentiation between Bogotá and Medellín, populations the principal component analysis suggested a different genetic composition in them. Conclusions: Our genomic analysis of a Bogotá sample allowed us to detect similarities and differences with other American populations. The increase of the Bogotá sample and the inclusion of samples from other regions of the country will improve our understanding of the genetic variability in Colombia, essential for studies of human health and the prevention and treatment of common diseases in our country.

Estudio de mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 en una muestra de gliomas de población colombiana / Study of mutations in IDH1 and IDH2 genes in a sample of gliomas from Colombian population

Resumen Introducción. Los gliomas son los tumores primarios más comunes del sistema nervioso central y se clasifican de I a IV según su grado de malignidad. En recientes investigaciones se ha encontrado que su aparición está relacionada con mutaciones en el exón 4 de los genes que codifican las deshidrogenasas de isocitrato 1 y 2 (IDH1: codón 132; IDH2: codón 172). Objetivo. Determinar la frecuencia de mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 en una muestra de gliomas de pacientes colombianos. Materiales y métodos. La extracción de ADN se hizo a partir de tejido tumoral. El exón 4 de los genes IDH1 e IDH2 se amplificó mediante PCR utilizando iniciadores específicos y, posteriormente, se secuenciaron. Para la determinación de las mutaciones, se emplearon los programas 4Peaksy MAFFT. Resultados. Se determinó la presencia de mutaciones en el gen IDH1 en el 34 % de las muestras, con predominio de la mutación no sinónima R132H. En el 7,5 % de los casos se detectaron mutaciones en el gen IDH2, principalmente las mutaciones no sinónimas R172K y R172W. Conclusiones. La frecuencia de mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 en la muestra fue similar a la reportada en otros estudios. El análisis de estas mutaciones puede ser importante como factor pronóstico y para su uso como potenciales blancos terapéuticos en gliomas.

Abstract Introduction: Gliomas are the most common primary tumors of the central nervous system and, according to their malignancy, they are graded from I to IV. Recent studies have found that there is an association between gliomas and mutations in exon 4 of genes that codify for isocitrate dehydrogenases 1 and 2 (IDH1: codon 132; IDH2: codon 172). Objective: To establish the frequency of mutations in IDH1 and IDH2 in a sample of gliomas from Colombian population. Materials and methods: DNA was extracted from tumor tissue. The exon 4 of IDH1 and IDH2 was amplified by PCR using specific primers and subsequently sequenced. Mutations were determined using the 4Peaks MAFFT programs. Results: We found mutations in the IDH1 gene in 34% of the glioma samples, with a predominance of the nonsynonymous mutation R132H. Mutations in the IDH2 gene were found in 7.5% of cases, with a predominance of the nonsynonymous R172K and R172W mutations. Conclusions: The frequency of mutations in the IDH1 and IDH2 genes in the sample was similar to that reported in other studies. The analysis of these mutations may be important to establish prognostic factors and for the development of future therapeutic targets in gliomas.

Analysis of the LRRK2 p.G2019S mutation in Colombian Parkinson's Disease Patients / Análisis de la mutación p.G2019S del gen LRRK2 en pacientes colombianos con enfermedad de Parkinson

Introduction: Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 gene (LRRK2 or Dardarin) are considered to be a common cause of autosomal dominant and sporadic Parkinson's disease, but the prevalence of these mutations varies among populations. Objective: To analyzed the frequency of the LRRK2 p.G2019S mutation (c.6055G>A transition) in a sample of Colombian patients. Methods: In the present study we have analyzed the frequency of the LRRK2 p.G2019S mutation in 154 patients with familial or sporadic Parkinson Disease, including early and late onset patients, and 162 normal controls. Results: Our results show occurrence of this mutation in two cases (2/154, 1.3%) with classical Parkinson's signs, and one completely asymptomatic control (1/162, 0.6%). Conclusion: The p.G2019S mutation is not an important causal factor of Parkinson Disease in Colombia having similar frequencies to those reported in other Latin American populations.

Introducción: Las mutaciones en el LRRK2 (del inglés gen leucinerich repeat kinase 2) o Dardarina se consideran una causa común de enfermedad de Parkinson autosómica dominante. Sin embargo, la prevalencia de estas mutaciones varia en diferentes poblaciones. Objetivo: Snalizar la frecuencia de la mutación p.G2019S (transición c.6055 G>A) del gen LRRK2en una muestra de pacientes colombianos. Métodos: En el presente estudio analizamos la frecuencia de la mutación en 154 pacientes con enfermedad de Parkinson familiar o esporádica, y 162 controles normales. Resultados: Se determinó la presencia de la mutación en 2 casos de Parkinson (2/154, 1.3%) los cuales presentan los signos clásicos de la enfermedad y en un control completamente asintomático (1/162, 0.6%). Conclusión: La mutación p.G2019S no es un factor causal importante de la Enfermedad de Parkinson en la población Colombiana, y muestra frecuencias similares a las reportadas en otras poblaciones latinoamericanas.

Análisis de mutaciones en los genes PINK1 Y PARKIN en pacientes colombianos con enfermedad de Parkinson / Analysis of mutations in the genes pink1 and parkin in Colombian patients with Parkinson's disease

La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo complejo, caracterizado por la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta. Factores tanto ambientales como genéticos se ha determinado que contribuyen a su desarrollo. Mutaciones en los genes PINK1 y PARKIN han sido asociadas con la enfermedad de inicio temprano e historia familiar. El objetivo del presente estudio fue identificar mutaciones en los genes PINK1 (exones 4 y 6) y PARKIN (exones 2 y 7) en 22 pacientes colombianos con EP de inicio temprano y/o antecedentes familiares, mediante amplificación por PCR y secuenciamiento. Las secuencias se compararon con la secuencia consenso de referencia. Se detectó una mutación homocigota de cambio en el marco de lectura ( frameshift) c.155 delA en el exón 2 del gen PARKIN en una paciente con inicio temprano de la enfermedad e historia familiar. Además se identificó la presencia de un polimorfismo en el intrón 2 del gen PARKIN en siete pacientes, uno de ellos en estado homocigoto. No se encontraron mutaciones en los exones 4 y 6 del gen PINK1. Se encontró una mutación homocigota c.155 delA en el exón 2 de PARKIN de una paciente con la enfermedad de Parkinson de inicio temprano con historia familiar. No se encontraron cambios el gen PINK1.

Parkinson's disease is a complex neurodegenerative disorder, characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of the substance nigra pars compacta. It has been determined that factors both environmental and genetic contribute to its development. Mutations in the genes PINK1 and PARKIN have been associated with the early onset of disease and family history. The goal of this study was to identify mutations in the PINK1 genes (exons 4 and 6) and PARKIN (exons 2 and 7) in 22 Colombian patients with EP of early onset and/or family history, by PCR amplification and sequencing. The sequences were compared with the reference consensus sequence. A homozygous change mutation was detected in the reading frame (frame shift) c.155 de la in exon 2 of the PAR-KIN gene in a patient with early onset of the disease and family history. In addition, the presence of a polymorphism in intron 2 of the PARKIN gene was identified in seven patients, one of them in homozygous state. Mutations were not found in exons 4 and 6 of the gene PINK1. A homozygous mutation c.155 de la in exon 2 of PARKIN was found in a female patient with Parkinson's disease early onset with family history. No changes to the gene PINK1 were found.

Mitocondria y muerte celular: [revisión] / Mitochondria and cell death: [review]

Recientemente se ha definido el papel decisivo que tienen las mitocondrias en los mecanismos de muerte celular, los cuales se han explicado en diversos modelos, donde la permeabilización de la membrana externa mitocondrial y la liberación de proteínas importantes del espacio intermembranal de la mitocondria son características importantes que definen este proceso. Específicamente proteínas pro-apoptóticas tales como Citocromo c, Smac/diablo entre otras, son liberadas durante estadios tempranos del proceso apoptótico. Los mecanismos por los cuales estas proteínas son liberadas dependen presumiblemente del tipo celular y la naturaleza del estimulo. La activación de las caspasas (proteasas de cisteína) durante la apoptosis temprana parece estar regulada principalmente por la familia de las proteínas Bcl-2, cuya función principal es el control de la permeabilidad de la membrana mitocondrial a través de la formación o regulación de poros, en particular el poro de permeabilidad transicional mitocondrial. La presente revisión busca mostrar una visión global del papel de la mitocondria en los procesos de muerte celular, en la apoptosis, y en algunos de los mecanismos moleculares involucrados en su regulación.

Reparación del ddn: una posible relación entre la deficiencia de folato y la muerte neuronal / DNA Repair: A Link Between Folate Deficiency and Neuronal Cell Death

El presente artículo explora el papel que desempeña el folato como conocido metabolito del ciclo de un carbono (OCM, del inglés onecarbon metabolism) en la alteración de la integridad de las células nerviosas. Aquí se discute evidencia reciente de la literatura que muestra la reparación del ADN como un proceso relacionado con la apoptosis neuronal inducida por ausencia de folato.

This essay explores the role of folate in disruption of neural cell integrity. Here, it is discussed recent evidence which shows DNA reparation as a process related to neuronal apoptosis induced by folate depletion.

Origen parental, estado de no disyunción y recombinación meiótica del cromosoma 21 extra en el síndrome de Down: estudio en una muestra de población colombiana / Parental origin, nondisjunction, and recombination of the extra chromosome 21 in Down syndrome: a study in a sample of the Colombian population

Introduction. Free trisomy 21 is responsible for 95 por ciento of Down syndrome cases. Advanced maternal age and susceptible recombination patterns are recognized risk factors associated to Down syndrome. Maternal origin of trisomy occurs in approximately 90 por ciento of cases; paternal and mitotic origin share the remaining 10 por ciento. However, the recombination events that serve as a risk factors for trisomy 21 have not been carefully characterized. Objective. To analyze and validate observations in a sample of Colombian trysonomy 21 cases. Materials and methods. Twenty-two Colombian families were selected, each with one affected Down syndrome (free trisomy 21) child. Microsatellite polymorphisms were used as DNA markers to determine the parental/stage origin of non-disjunction and recombination events. Nonparametric tests were used to compare our results with those reported. Multiple correspondence analysis was used to outline different groups and their associations. Results. Distribution of trisomy 21 was 90.9 por ciento maternal, 4.5 por ciento paternal and 4.5 por ciento from mitotic origin, similar to distributions reported previously. However, we found differences in the frequency of maternal meiotic stage errors between the present study (46.1 por ciento meiosis I and 53.9 por ciento meiosis II) compared to those reported previously (70 por ciento meiosis I and 30 por ciento meiosis II). Multiple correspondence analyses showed association of either local recombination events or absence of recombination with specific non-disjunction stages. Conclusions. Recombination patterns found in this study support the hypothesis that susceptible chiasmate configurations are associated to maternal meiosis I and meiosis II errors. Nondisjunction frequencies between maternal meiotic stages need to be clarified in our population.

Introducción. La trisomía 21 libre es responsable del 95% de los casos de síndrome de Down. La edad materna y la recombinación son los principales factores de riesgo asociados con la concepción de estos individuos. El origen materno de la trisomía ocurre en el 90% de los casos, mientras que los casos de origen paterno y mitótico comparten un 10%. Por otra parte, la recombinación como factor de riesgo para la trisomía 21 no ha sido comprobada completamente. Objetivo. Analizar y validar estas observaciones en una muestra colombiana de casos con trisomía 21 libre. Materiales y métodos. Se estudiaron 22 afectados con síndrome de Down (trisomía libre) y sus respectivos padres. Se usaron marcadores microsatélites de ADN para determinar el origen en los progenitores, el estado de no disyunción y los eventos de recombinación. Por medio de pruebas no paramétricas se compararon los resultados con los reportados en la literatura. Se realizó análisis de correspondencias múltiples para reconocer los diferentes grupos y sus asociaciones. Resultados. La distribución de la trisomía 21 fue 90,9% materna, 4,5% paterna y 4,5% mitótica, similar a las reportadas previamente. Sin embargo, existen diferencias en la frecuencia de errores del estado meiótico para origen materno (46,1% meiosis I y 53,9% meiosis II) comparada con la de los reportados previamente (70% meiosis I y 30% meiosis II). El análisis de correspondencias múltiples mostró asociación entre eventos de recombinación local y ausencia de recombinación con estados de no disyunción específicos. Conclusiones. Las configuraciones quiasmáticas susceptibles están asociadas de manera específica a errores en la meiosis I y la meiosis II materna. Es necesario clasificar la frecuencia de no disyunción en estados meióticos maternos en nuestra población.

Factores genéticos, clínicos y ambientales asociados al desarrollo de demencias, movimientos anormales y depresión en población de adultos mayores / Genetic, clinical and environmental factors associated with the development of dementia, abnormal movements and depression in older adult population / Genetic, clinical factors and environmental partners to the development of demencias, abnormal movements and depression in population of major adults

Objetivo: Identificar factores de riesgo, genéticos, clínicos y ambientales, para el desarrollo de demencias, movimientos anormales y trastornos afectivos, en población adulta mayor de tres barrios de la Localidad Cuarta de Bogotá. Metodología: Estudio Piloto, analítico de tipo transversal, diseñado para la identificación clínica y de factores de riesgo en una muestra intencional con participación voluntaria de 250 individuos, realizado en dos etapas: primera, de tamización, con base en diagnóstico interdisciplinario (Medicina, Enfermería y Psicología); segunda, de confirmación diagnóstica por especialistas (Neurología y Psiquiatría). Diferentes instrumentos neuropsicológicos, pruebas de genética molecular y bioquímicas fueron realizadas a los participantes. Resultados: Se estudiaron individuos de ambos sexos con edad promedio de 68,3 años, y algunos de sus familiares. El 65,5% de la población de estudio está afectada por alguna de las entidades valoradas, con una mayor frecuencia de los trastornos afectivos (35,0%), seguida por alteración de las funciones cognitivas (23,3%). Los estudios genéticos permitieron identificar varios polimorfismos en genes que pueden estar influyendo en la aparición de estas enfermedades. Conclusiones: Estudio poblacional interdisciplinario en una de las localidades de Bogotá, D.C de estratos uno y dos para identificar trastornos cognitivos, afectivos y de movimientos anormales, con instrumentos clínicos y de biología molecular, lo que permite avanzar en la caracterización de perfiles genéticos de nuestra población y sus aplicaciones en programas de Salud Pública.

Objective:To identify genetic, clinical, and environmental risk factors for the development of dementias, abnormal movements, and affective disorders in the senior citizen population of three neighborhoods in Bogotá’s Fourth Locality.Methodology: Pilot Study, transversal analytic, designed for the identification of clinical and risk factors in an intentional sample with the voluntary participation of 250 individuals, realized in two stages: first sifting, based in interdisciplinary diagnostics (Medicine, Nursing, Psychology); second, diagnostic confirmation by specialists (Neurology and Psychiatry). Different neuropsychological instruments, molecular and biochemical genetic tests were used on the participants.Results Individuals of both sexes with an pproximate age of 68.3 years were studied, and some of their relatives. 65.5% of the study population is affected by some of the valued entities, with the greatest frequency of affective disorders (35,0%), followed by alteration of the cognitive functions (23,3%). The genetic studies identified various polymorphisms in genes that could be influencing the appearance of these illnesses.Conclusions Populational interdisciplinary study in one of the localities of Bogotá, D.C. in two stages to identify cognitive and affective disorders and abnormal movements, with clinical instruments and molecular biology, which permits an advance in the characterization of genetic profiles for our population and their application in Public Health programs.Key wordsMental health, neuropsychiatric illness, senior citizen, genetic factors, environmental factors, Public Health.

Muerte celular: blanco terapéutico en neurodegeneración y sepsis / Apoptosis: Therapeutic target in neurodegeneration and sepsis

La apoptosis celular se considera el principal mecanismo fisiopatológico asociado a la pérdida neuronal en las enfermedades neurodegenerativas. También durante la fase aguda de sepsis en que se presenta disfunción orgánica, se ha encontrado que existe un incremento en la tasa apoptótica del endotelio parenquimal y microvascular. De tal forma que las estrategias para prevenir la apoptosis (anti-apoptóticas) representan una valiosa herramienta para prevenir y/o retardar la aparición de la sintomatología en estos desórdenes, los cuales ocasionan una gran carga en morbi-mortalidad social y económica a nivel mundial. En la presente revisión se busca evidenciar que las estrategias anti-apoptóticas poseen un gran potencial terapéutico. En tal sentido, se revisarán algunas de estas potenciales terapias como los inhibidores de caspasas, la proteína C activada, la familia Bcl-2 y la vía de señalización mediada por PI3K/Akt.

Cellular apoptosis has been considered as the main physiological mechanism underlying neuronal demise associated to neurodegenerative diseases. Apoptosis has also been described in parenquimal and microvascular endothelium in the acute phase of sepsis during multi-organic dysfunction. Therefore, strategies aimed to prevent apoptosis (anti-apoptotic) represent a valuable tool for prevention and/or retardation of the appearance of clinical symptoms in these disorders, which generate a large morbilitymortality, social and economic burden worldwide. The present review is aim to show that antiapoptotic strategies hold a great therapeutic potential. In this sense, we will review some of these potential therapies such as caspase inhibitors, activated protein C, Bcl-2 family and the PI3K/Akt signalling pathway.

Contribución de la vía P13k/Akt-PTEN y sus blancos corriente abajo en iniciación y progresión de glioblastoma multiforme / Contribution of the pi3k/akt-pten pathway and its downstream targets to the initiation and progression of multiform glioblastoma

Los tumores del sistema nervioso central constituyen un problema importante en oncología debido a que son de dificíl tratamiento y tienen un alto porcentaje de resistencia a la terapia, además de que su prónostico es muy pobre. El análisis de los cambios genéticos y moleculares asociados a la inicación y progresión del proceso tumoral constitutye una herraamienta importante para establecer grupos de tratamiento específico,para reducir la incidencia de resistencia al mismo para establecer nuevos blancos terapéuticos.Este artículo busca analizar diversos aspectos genéticos y moleculares subyacentes a la iniciación y progresión del tumor maligno más frecuente, el glioblastoma multiforme, procesos que siguen siendo poco conocidos. El análisis se centrará en la vía de supervivencia neuronal medida por los receptores tirosina quinasa (RTK) y sus blancos corriente abajo:PTEN,P13K, Akt, mTOR y hexoquinasa. Poco se sabe, sin embargo, acerca de cómo cambios genéticos y ,oleculares en estas vías de señalización celular se interrelacionan temporal y funcionalmente para determianr la progresión maligna y la resistencia a la terapia en glioblastoma multiforme. En la actualidad se está desarrollando un estudio in vivo e in vitro utilizando especímenes quirúrgicos y líneas celulares de glioblastoma, para analizar sus cambios genéticos y moleculares asociados a la vía P13K/Akt-PTEN, y realizar una correlación con la expresión de hexoquinasa, mTOR y telomerasa, y su importancia en cuanto a resistencia a la terapia.