Heparina de alto peso molecular. Uma alternativa nas operaçöes com circulaçäo extracorpórea: estudo experimental / High molecular weight heparin. An alternative in extracorporeal circulation surgery: an experimental study

Introduçäo: As síndromes hemorrágicas no intra e pós-operatório de operaçöes com circulaçäo extracorpórea (CEC) constituem motivo de preocupaçäo e, parte delas, pode ser atribuída à heparina näo fracionada (HNF), droga indispensável e, até hoje, insubstituível nesse tipo de procedimento. Alguns autores consideram a açäo anticoagulante da HNF como o principal responsável pelo sangramento e investem em drogas antifibrinolíticas ou que alteram a atividade plaquetária para tentar substituí-la. Toda HNF contém fraçöes de heparina de baixo peso molecular (HBPM), näo neutralizáveis pela protamina, que, em doses elevadas, e/ou em pacientes heparino-sensíveis, podem causar vasoplegia e aumento no sangramento pós-operatório em operaçöes com CEC. Material e Métodos: Isolamos uma heparina de alto peso molecular (HAPM - peso modal de 25.000 Daltons), com 11 por cento de fraçöes de HBPM (< 7.000 Daltons), para experiências "in vitro" e "in vivo", e comparamos com HNF (peso modal de 15.000 Daltons), com 21 por cento de fraçöes de HBPM. Resultados: A atividade específica anticoagulante, por massa, foi superior quando comparada com a HNF tanto "in vitro", 273 ui/mg contra 181 ui/mg e TTPA mais elevado nas várias diluiçöes, como "in vivo", em cäes, durante CEC, comprovado pelo TCA, TTPA e heparinemia. A vida média da HNF foi de 60 minutos e acima de 90 minutos para a HAPM, na situaçäo de experimentaçäo. Conclusäo: Acreditamos que esta experiência, inédita na literatura indexada, nos habilite ao uso da HAPM, em seres humanos, para averiguaçäo da sua melhor neutralizaçäo pela protamina e menor incidência de hemorragia

Anticoagulant, antithrombotic and antihemostatic activities of heparin: structural requeriments, mechanism of action and clinical applications

The structural features for the anticoagulant, antithrombotic and antihemostatic activities of the heparin molecule as well as the resulting clinical applications are reviewed. For anticlotting activity, an intact heparin molecule with a minimum molecular weight of 8 kDa is necessary. On the other hand, for the antithrombotic activity, a heparin hexasaccharide fragment already exhibits 60 percent of the activity of heparin. Also compounds like heparan sulfate, without anticlotting activity, show the same antithrombotic effect of heparin. Heparin, besides its favorable anticoagulant and antithrombotic actions, has also a strong hemorrhagic activity. This effect is related to special structures of the damaged vessel wall and is not related to the anticoagulant and antithromboic actions. The minimum structure for the production of hemorrhage is a disaccharide composed of glucosamine C-6 sulfate and uronic acid with and 1 (4 glycosidic linkage. The hemorrhagic effect of heparin and fragments, including disaccharides, is abolished by ATP and/or myosin. The hemorrhagic disaccharides resemble the molecular conformation of ATP. Topical use of ATP in patients subjected to cardiovascular surgery with extracorporeal circulation significantly reduced the blood loss caused by heparin.

Diminuiçäo do sangramento pós-operatório produzido pela heparina, após aplicaçäo tópica de adenosina trifosfato (ATP) em cirurgia cardíaca com circulaçäo extracorpórea / Reduction of postoperative bleeding produced by heparin, before topical application of adenosine triphosphate in cardiac surgery with extracorporeal circulation

A concentraçäo de heparina foi determinada no sangue de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com circulaçäo extracorpórea, antes e depois da sua neutralizaçäo com protamina. Determinou-se também a quantidade de heparina no sangue coletado dos drenos da cavidade torácica 12 horas após a operaçäo. Cerca de 15 por cento da heparina, a despeito de um tempo de coagulaçäo normal, permanece na circulaçäo após a administraçäo de protamina, e também é encontrada no sangue coletado dos drenos da cavidade torácica. O peso molecular médio dessa heparina circulante, bem como da encontrada nos drenos torácicos, foi ao redor de 7 KiloDaltons (KDa), comparando ao de 15 KDa da heparina dosada no sangue antes da sua neutralizaçäo pela protamina. Graças a achados anteriores de que as heparinas de baixo peso molecular, responsáveis pelo sangramento da ferida operatória, podem ser neutralizadas por trifosfato de adenosina (ATP), a cavidade torácica de pacientes consecutivos e näo selecionados, divididos em 3 grupos de 15, foi lavada com diferentes concentraçöes, ou de ATP (10 elevado a -5, 5 x 10 elevado a -4 M) ou com protamina, ou, ainda, apenas com soluçäo fisiológica (grupo controle). Observou-se uma curva dose-resposta linear entre a diminuiçäo do sangramento com o aumento da dose da ATP utilizada. ATP, numa concentraçäo de 10 elevado a -4 M, diminuiu significativamente o volume de sangue drenado da cavidade torácica dos pacientes (média de 288 + ou - 188 ml), quando comparado ao grupo que recebeu protamina (média de 496 + ou - 210 ml), e ao grupo controle (média 564 + ou - 288 ml) (p<0,05). ATP numa concentraçäo de 5 x 10 elevado a -5 M reduziu as perdas sanguíneas a 370 + ou - 155 ml dos pacientes (p<0,08). A média de sangramento, no total dos pacientes que receberam ATP, foi de 314 + ou - 170 ml(p<0,08).