Consenso Argentino sobre Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Niemann-Pick tipo C / Argentinean Consensus on the Diagnosis and Treatment of Niemann-Pick Disease type C

Resumen La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un trastorno del metabolismo lisosomal que se debe a la presencia de variantes patogénicas bialélicas en los genes NPC1 o NPC2. El depósito intracelular de lípidos, especialmente colesterol no esterificado, provoca daño oxidativo en diversos tejidos, especialmente neuronas, bazo e hígado. Esto, a su vez, induce la aparición de un conjunto de síntomas neurológicos/psiquiátricos y viscerales, con una amplia variabilidad de edad de apa rición, desde formas prenatales/neonatales hasta otras de aparición en la vida adulta. En los últimos años ha habido avances considerables en la comprensión sobre esta enfermedad y su manejo. En el presente consenso un grupo de expertos argentinos abordan los enfoques actuales de diagnóstico, seguimiento y tratamiento de NPC, incluyendo el uso de miglustat como única terapia específica aprobada en la actualidad.

Abstract Niemann-Pick type C (NPC) is a disorder of the lyso somal metabolism due to biallelic pathogenic variants in NPC1 or NPC2. Intracellular deposit of lipids, mainly unesterified cholesterol, gives rise to oxidative damage in several tissues, mainly neurons, spleen and liver. This, in turn, is associated with a myriad of neurologi cal/psychiatric and visceral symptoms, with wide vari ability in age of presentation, from prenatal/neonatal to adult-onset forms of the disease. The last few years have seen considerable progress in understanding this disease and its management. In this consensus, current approaches to the diagnosis, follow-up and treatment of NPC (including the use of miglustat, the only specific drug approved at the time) are discussed by an Argentin ian panel of experts.

Manejo inicial de la hiperamonemia aguda en pediatría / Initial management of acute hyperammonemia in pediatrics

La hiperamonemia constituye una emergencia médica. No existen publicaciones que hagan referencia a la disponibilidad de recursos, insumos y conocimientos necesarios para el manejo inicial de esta por parte del pediatra en nuestro país, pero, según la experiencia de los autores, los recursos necesarios no se encuentran disponibles los 365 días del año en una gran porción de nuestro territorio. Sobre la base de este estado de situación, de una revisión bibliográfica internacional sobre el tema y de la experiencia de los autores, se elaboraron una serie de recomendaciones para el manejo pediátrico inicial de esta emergencia, que tienen como objetivo poder reducir las deficiencias, permitir una sospecha clínica adecuada que lleve a un diagnóstico y tratamiento de emergencia oportunos, con utilización racional de recursos farmacológicos (algunos de ellos de alto costo), para reducir la morbimortalidad que asocia la patología.

Hyperammonemia is a medical emergency. There are no publications regarding the availability of resources, supplies, and knowledge necessary for the initial management of hyperammonemia by pediatricians in Argentina; however, according to the authors' experience, the necessary resources are not available all year round in a large portion of our territory. Based on such state of affairs, an international bibliographic review on this topic and the authors' experience, we developed a series of recommendations for the initial pediatric management of this emergency, with the objective of reducing deficiencies, allowing adequate clinical suspicion leading to a timely diagnosis and emergency management and a rational use of pharmacological resources (some of which are costly) to reduce the morbidity and mortality associated with hyperammonemia.

Enfermedad de Pompe infantil: Diagnóstico y tratamiento / Infantile-onset Pompe disease: Diagnosis and management

La enfermedad de Pompe, o deficiencia de maltasa ácida o glucogenosis tipo II, es una grave enfermedad genética, autosómica recesiva, progresiva, poco frecuente, causada por la deficiencia en la enzima alfa glucosidasa. En la edad pediátrica, puede presentarse con la "forma clásica", la más conocida, con grave compromiso cardíaco y franca hipotonía, o con la "forma no clásica", con comienzo temprano del compromiso motor. La "forma de comienzo tardío" del adulto también puede ocurrir en la infancia o en la adolescencia. Se actualizan los hallazgos clínicos y de diagnóstico disponibles, ya que un tratamiento temprano con reemplazo de la enzima faltante puede mejorar la supervivencia y la calidad de vida del paciente. Se revisan los beneficios y los efectos adversos del tratamiento disponible y nuevas líneas de investigación terapéutica.

Pompe disease, also known as acid maltase deficiency or glycogenosis type II, is a rare severe, autosomal, recessive, and progressive genetic disorder caused by deficiency in alpha-glucosidase. The classic infantile-onset is the most broadly known form of Pompe disease, which presents with severe heart involvement and clear hypotonia, while the non-classic presentation occurs with early motor involvement. Late-onset Pompe disease develops in adults, but it may also occur during childhood or adolescence. Here we update the available clinical and diagnostic findings because an early management with enzyme replacement therapy may improve patients' survival and quality of life. We also review the benefits and adverse effects of available treatments and new lines of therapeutic research.

Small Fiber Neuropathy in Fabry Disease: a Review of Pathophysiology and Treatment

Abstract Fabry disease is an inherited metabolic disorder characterized by progressive lysosomal accumulation of glycolipids in a variety of cell types, including neural cells. Small, unmyelinated nerve fibers are particularly affected and small fiber peripheral neuropathy often clinically manifests at a young age. Neuropathic pain and pain attacks are often the presenting symptoms of the disease and start at an average age of 9 years in male patients and 16 years in female patients, but currently a systematic literature review in early childhood showed the presence of these symptoms before the age of 5 years. Clinical studies have shown that enzyme replacement therapy may improve the overall pain scores and pain intensity in patients; improvements in pain outcomes have been sustained during the long-term follow-up, allowing many patients to reduce their use of pain medication. Some indirect evidence from dose-switching studies suggests that enzyme replacement therapy dose may be of relevance to pain outcomes. Considering that damage to small nerve fibers occurs early, prompt treatment is important in order to limit damage to the peripheral nervous system. In this article a comprehensive overview of the existing literature on small nerve fiber pathophysiology and the relationship with neuropathic pain and treatment response in children and adults with Fabry disease is presented.

Terapia de reemplazo enzimático en la Enfermedad de Fabry: la dosis es importante / Enzyme replacement therapy in Fabry Disease: the importance of dose

La enfermedad de Fabry es una enfermedad rara ligada al X consecuencia de la deficiencia de α-galactosidasa A lisosomal, lo que genera un depósito excesivo de glicoesfingolípidos, predominantemente globotriaosilceramida (Gl3) y mortalidad de causa renal cardíaca y neurológica. El tratamiento actual consiste en la terapia de reemplazo enzimático, lo que intenta reemplazar por vía intravenosa la enzima deficiente. Existen en el mercado europeo y latinoamericano dos formulaciones de agalsidasa: agalsidasa alfa y agalsidasa beta, lo que permite al médico elegir el tratamiento. Sin embargo, la Food and Drug Administration en Estados Unidos rechazó aprobar la agalsidasa alfa. La diferencia fundamental entre agalsidasa alfa y agalsidasa beta es la dosis autorizada: 0,2 mg/kg y 1 mg/kg cada dos semanas respectivamente. Durante años esta diferencia tan grande de dosis sorprendió a los clínicos. Sin embargo varios estudios recientes sugieren que hay un efecto dosis-respuesta y que para algunos pacientes la dosis de 0,2 mg/kg cada dos semanas puede ser insuficiente. Sin embargo, no existen herramientas que permitan predecir que pacientes van a necesitar una dosis más alta para detener o enlentecer la progresión de la enfermedad. En esta revisión resumimos el estado actual del conocimiento sobre el impacto Tratamiento en la enfermedad de Fabry de las diferentes dosis y su eficacia en tratamiento de la enfermedad de Fabry.

Fabry disease is a rare X-linked inherited disorder due to deficient or absent lysosomal α-galactosidase A activity, resulting in an excessive glycosphingolipid deposit, mainly globotriaosylceramide (gl3) and mortality due renal, cardiac and neurological cause. Current treatment available is enzyme replacement therapy, where the deficient enzyme is substituted. In Latinamerica and Europe two different formulations of agalsidase (alfa and beta) are available. Food and Drug Administration in United States did not approve agalsidasa Alfa. The main difference among these formulations is the licensed dose: 0.2 mg/kg every other week for Alfa and 1 mg/kg every other week for Beta. Recent studies suggest a dose-dependent response, making 0.2 mg/kg every other week not sufficient in some patients. However there are no tools to predict which patients need a higher dose for preventing or decreasing the disease progression. This review, summarize the current knowledge about the impact of different dose and its efficacy in Fabry disease.

Debilidad muscular y miopatía: nunca solicitar biopsia sin antes dosaje enzimático / Muscule weakness and myopathy: never get biopsy without previous enzyme assessment

La presencia de debilidad muscular progresiva asociada a valores elevados de creatininafosfoquinasa es una consulta frecuente en los servicios de Reumatología, debido a la sospecha de miopatías inflamatorias. La confirmación del diagnóstico se realiza por medio del hallazgo de infiltrado inflamatorio en la biopsia muscular, lo que lleva a un rápido inicio del tratamiento inmunosupresor. Otras entidades no relacionadas a procesos inflamatorios primarios pueden mostrar signos y síntomas similares y aún presentar signos de inflamación y necrosis en la biopsia muscular, lo que lleva a un tratamiento erróneo. La glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe debe ser incluida en la lista de diagnósticos diferenciales ante esta presentación clínica. La evaluación de la actividad enzimática por medio del dosaje en papel de filtro es una técnica simple que permite el arribo al diagnóstico sin necesidad de biopsia muscular, lo que llevará a un inicio de la terapia de reemplazo enzimático específica.

Muscle weakness related to high levels of creatinekinase is a commonconsultation in Reumatology departments, due suspicion of inflammatorymyopathies. Diagnosis confirmation requires inflammatory infiltratefindings in muscle biopsy, followed by immunosuppressor treatment.Other disorders not related to primary inflammatory process may showsimilar signs and symptoms, even necrosis and inflammation in musclebiopsy, resulting in a wrong treatment. Glycogenosis type II or Pompedisease should be included as another differential diagnosis. Enzymeactivity measurement using dried blood spot in filter paper is an easytechnique that results in diagnosis without the need of muscle biopsy,allowing the enzyme replacement therapy indication.