Efectos nucleares del receptor Tirosina Quinasa ErbB-2 en cáncer de mama / NUCLEAR EFFECTS OF THE ErbB-2 RECEPTOR TYROSINE KINASE IN BREAST CANCER

Aproximadamente 15-20% de los cánceres de mama (CM) presentan sobre- expresión en la membrana citoplasmática de ErbB-2 (MErbB-2), un miembro de la familia ErbBs de receptores con actividad de tirosina quinasa, o bien presentan amplificación del gen. Antes del desarrollo de terapias dirigidas contra el MErbB-2, este subtipo de CM, denominado ErbB-2-positivo, estaba asociado con un aumento en el potencial metastásico del tumor y un mal pronóstico. Estas terapias han aumentado significativamente la sobrevida global y el porcentaje de enfermos curados. Sin embargo, la resistencia a las terapias disponibles actualmente es todavía un importante problema en la clínica. Actuando por su mecanismo clásico, el MErbB-2 activa cascadas de señalización que transducen sus efectos en el cáncer de mama. La presencia del ErbB-2 en el núcleo fue descubierta hace más de veinte años. Evidencias experimentales proporcionadas por varios grupos de investigación, incluyendo el nuestro, revelaron una función no canónica del ErbB-2 en el núcleo celular donde actúa como un regulador de transcripción. Nuestros hallazgos demostraron que el ErbB-2 nuclear estimula el crecimiento del CM, el desarrollo de metástasis y la resistencia a las terapias utilizadas actualmente

Membrane overexpression of ErbB-2 (MErbB-2), a member of the ErbBs family of receptor tyrosine kinases, or ErbB-2 gene amplification, occurs in 15-20% of breast cancers (BC). Until the development of MErbB-2-targeted therapies, this BC subtype, called ErbB-2-positive, was associated with increased metastatic potential and poor prognosis. Although the overall survival and cure rates have improved significantly with such therapies, resistance to available drugs is still a major clinical issue. In its classical mechanism, MErbB-2 activates downstream signal cascades, which transduce its effects in BC. The fact that ErbB-2 is also present at the nucleus of BC cells was discovered over twenty years ago. Also, compelling evidence revealed a non-canonical function of nuclear ErbB-2 as a transcriptional regulator. Since deeper understanding of nuclear ErbB-2 actions would be critical to disclose its role as a biomarker and a target of therapy in BC, we will here review its function in BC, focusing on its role in growth, metastatic spreading, and response to currently available MErbB-2 positive BC therapies.

Factores de crecimiento y oncogenes en adenocarcinomas mamarios inducidos por acetato de medroxyprogesterona en ratones BALB/c / Growth hormones and oncogenes in mammary adenocarcinomas induced by medroxyprogesterone acetate in BALB/c mice

We have studied the involvement of growth factors (GF), their receptors (GF-R) and oncogenes in modulating tumor growth in the medroxyprogesterone acetate (MPA)-induced mammary tumor model in BALB/c mice. We demonstrated the presence of both ligands of the insulin-like growth factor family (IGF-I, IGF-II) and the two types of receptors (IGF-RI, IGF-RII). MPA upregulated IGF-II mRNA and protein levels in hormone-dependent lines (MPA-D). The progression to a hormone-independent phenotype was accompanied by a high constitutive expression of IGF-II and by a significant decrease in IGF-IIR number. An antisense strategy used to evaluate the role of IGF in the MPA-induced growth of epithelial MPA-D cells showed that IGF mediate progestin-induced mammary tumor growth by autocrine/intracrine pathways. We also studied the role of heregulins (HRG), the recently identified ligands for the c-erbB3 and c-erbB4 oncogenes. HRG mRNA expression was restricted to tumors of ductal origin. MPA induced an in vivo up-regulation of HRG expression. Finally, we also found that MPA may be exerting its proliferative effect on MPA-D lines by inhibiting the expression of transforming growth factor beta 1, (TGF-beta 1) and the lack of expression of TGF-beta 1 in hormone-independent tumors may be related to the acquisition of autonomous growth.

Fraccionamiento de células hemopoyéticas medulares y circuclantes humanas en gradiente discontinuo de Percoll: determinación de CFUgm de cada fracción / Fractioning of marrow hemopoietic and circulating cells in discontinous gradient of Percoll: determination of CFUgm of each fraction

En este trabajo se presenta una técnica de fraccionamiento en gradiente discontinuo de Percoll, utilizado para separar células según sus diferentes densidades, obtenjéndose fracciones enriquecidas de células en diferentes estadios de maduración. La finalidad del trabajo fue determinar en qué rango de densidades se depositan las células medulares y sanguíneas de los pacientes con las siguientes patologías hematológicas: 3 leucemias mieloides crónicas (LMC), 1 anemia refractaria (AR), 1 anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y 1 síndrome de Evans, comparados con médula ósea (MO) de indiiduos normales que se tomaron como controles. De cada fracción se estudió su capaciedad proliferativa mediante el cultivo de CFUGM en medio semisólido. Se observó que los progenitores leucémicos de los pacientes con AREB y LMC en transformación poseen una densidad más baja que los correspondientes normales y que dichos progenitores sólo originaron, en el cultivo en medio semisólido, microcolonias blásticas. Se confeccionaron 4 gráficos donde se muestran los resultados del cultivo in vitro de las células colectadas en las distintas interfases del gradiente